摘要

抗生素耐药已经成为大规模致死问题，但市场却惩罚任何解决它的人。 据估计，耐药感染每年已导致超过 100万人死亡；英国一个委员会预计，到 2050年这一数字可能达到每年 1000万人。抗生素的研发成本大致与慢性病药物相当，但用药周期短、售价只有几美元；如果药物特别有价值，还会被“放在货架上，等真正需要时再用”。
一套 2,500种化合物的训练集，就足以把抗生素筛选从命中率低于 1%的搜索，变成接近五五开的命中过程。 Collins 的团队将 E. coli 生长抑制率按 80%阈值二值化，训练图神经网络后得到 51%-52%的真阳性率。随后，他们从 6,100种额外分子中筛选抗菌活性、人体细胞安全性与新颖性，最终得到一种合格化合物：halicin。之所以这样命名，是因为“电影里的 HAL 杀死了人类；halicin 则杀死了细菌”。
相较于前沿 AI 的基础设施支出，抗生素所需资本微不足道；临床试验才是主要开支，而不是算力或发现阶段。 Collins 估计，约 200亿美元可以开发 15-20种抗生素，并在数十年内应对耐药性问题；他将这一数字与据报道 xAI 正在筹集的 200亿美元进行了对比。ARPA-H 已承诺向 Fair Bio 提供 2700万美元，推动 15个候选药物完成临床前开发——即“每种化合物略低于 200万美元”，推进至可提交 IND 的状态。
这套流程可以筛选任何实体实验室都无法触及的化学空间。 最初的系统在 3天内给约 1.1亿种化合物打分。与 Edamine 的合作，最初将 REAL Space 描述为约 650亿-700亿种化合物，后续又称其达到 2200亿种。集成模型、新颖性与毒性过滤器、可合成性检查及其他流程环节，会把这一空间收缩到数百种值得考虑、最终数十种值得实际制造的分子；蒙特卡洛树搜索则帮助分析高分化合物中的重复子结构。
产出不只是更多抗生素：一些分子能够通过新机制攻击耐药病原体、保护有益菌，并延缓耐药性形成。 Abaucin 可作用于 Acinetobacter baumannii，一种淋病候选药物即使没有进行明确的反向训练，也表现出窄谱特征。Halicin 在 30天内没有观察到 E. coli 产生耐药性，而 Cipro 则出现了“数百倍”的耐药性；这可能是因为 halicin 同时作用于多个分子靶点。
模型剩下的主要缺口在药物进入人体后的行为，稀疏数据与人类判断仍然关键。 当前模型擅长找出能在培养皿中杀死细菌的分子，但在溶解度、生物利用度、代谢、分布、PK/PD，以及分子能否在小鼠体内发挥作用等方面较弱。在一场涉及 30,000种分子的可合成性竞赛中，一名药物化学家通过扫描潜在缺陷击败了模型；Collins 希望通过“让药物化学家参与其中”捕捉这种直觉。
这是一个具体的小模型部署机会，并不依赖 AGI 承诺，但仍然存在双重用途边界。 同样的表型筛选方法正在被探索用于抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、癌症、代谢疾病和清除衰老细胞。Collins 仍明确坚持人类必须参与：即使是 E. coli，也有约 4,000个基因，其中约 1,500个的功能仍未知；而毒性预测模型可能被不法分子用来寻找高毒化合物。

精读

1. 抗生素施加的是选择压力，而非二元式杀灭

Collins 将抗生素描述为一类小分子，通常通过干扰细胞分裂、蛋白质生产或 DNA 复制相关的细菌蛋白起效。最初的干扰会触发应激反应、增加能量需求、产生有毒代谢副产物，并进一步损伤 DNA、RNA、蛋白质、细胞膜和脂质，形成不断自我强化的循环，而不是 Labenz 想象中那枚简单“砸碎”细菌的导弹。
Labenz 认为药效呈连续尺度而非二元结果，这一质疑引出了两类不同药物。杀菌性抗生素的开发目标，是在对人体安全的浓度下杀死细菌；但同一感染中的不同细菌会受到不均匀、且有时低于致死水平的药物暴露。抑菌性药物则有意抑制生长而不杀死细菌。讨论提到了宿主免疫系统可能发挥的作用，但没有确认这就是背后的解释。
实际检测也反映了这种模糊性：发现阶段的筛选绝大多数测量的是生长抑制，因为杀菌实验更难开展。一种有用的分子还必须区分细菌细胞与人体细胞；理想情况下，还要区分病原体与肠道、皮肤及其他部位的健康菌群。
耐药性源于突变和应激驱动的变化，它们会改变药物靶点或下游反应。幸存者获得适应性优势并继续传播；人类和畜牧业中的过度使用，已将耐药“超级细菌”从医院带到“运动场”、托儿中心、学校、购物中心和社区。

2. 耐药性可以延缓，但 Collins 拒绝“彻底消除”的说法

Collins 最尖锐的警告是：任何声称某种药物不会产生耐药性的抗生素研究者，“要么是在骗自己，要么是在骗你”。只要使用任何抗生素的时间足够长，耐药性最终都会出现；现实目标是延长可用窗口。
AI 可以沿着两条路径参与这场持续不断的“我们与超级细菌基因之间的智力较量”。研究者可以持续发现作用机制不受既有耐药性影响的新分子，也可以有意设计在特定时期内产生耐药性的概率更低的化合物。
多靶点作用尤其具有吸引力。如果药效独立取决于同时命中多个蛋白质，细菌就必须在多个位点积累有利突变；针对一个靶点的突变，可能无法保护细菌免受另外两个、三个或四个靶点的攻击。

3. 抗生素改变了医学，却在商业上失去理性

现代抗生素时代其实很短：Alexander Fleming 于 1928年9月发现青霉素，直到 1940年代初，Oxford 的一个团队才将其开发并生产成药物。此后，抗生素让常规手术成为可能，也让过去可能致命的割伤、擦伤和水疱变得普遍可控。
但抗生素发现的黄金时期集中在 1940年代、1950年代和 1960年代，早于微生物学与生物科技革命；随后行业进入 Collins 所说的“发现寒冬”。抗生素的研发成本与癌症药物或降压药相近，但售价只有几美元，用药时间以天计而非以年计，整个生命周期收入也低得多。
抗生素管理的悖论进一步恶化了经济性。那些将一种分子推进到获批的公司，有时会被告知医生会把它留作最后一道防线；产品被搁置后，许多企业即便完成了系统要求的里程碑，最终仍然破产。
Collins 倾向于类似 Operation Warp Speed 的公私合作结构，并认为慈善资本应大幅增加。耐药感染没有其他疾病所拥有的数月宣传、丝带、步行募捐和公众意识，但 Collins 认为，每一位听众可能都曾因抗生素耐药感染失去过某个人。

4. 一场“盗版式”的 2,500种化合物实验产出了 halicin

Collins 的实验室此前已使用机器学习超过 20年，用于反向工程细菌网络、理解耐药性，以及寻找增强现有抗生素的方法。发现 halicin 的转折点始于 MIT 于 2018年3月启动全校 AI 计划，Collins 随后与 Regina Barzilay 和 Tommy Jaakkola 建立了联系。
团队没有专门经费，只能从现有资源中拼出项目，Collins 称之为“盗版式推进项目”：其中包括 1,700种 FDA 批准药物——也就是已知抗生素的全集——以及 800种天然化合物。每种化合物都被用于处理 E. coli；E. coli 既是模型生物，也与尿路感染和食物中毒有关。
研究人员将生长抑制率至少达到 80%的化合物标记为具有抗菌性，随后训练图神经网络，学习逐键、逐子结构的关联。网络之后对 Broad Institute 的 6,100种药物再利用化合物库进行筛选，目标包括预测疗效、人体细胞安全性和结构新颖性。
只有 halicin 同时通过了这 3项测试，并被证明是“一种效力极强的新型抗生素”。这个名字体现了项目对科幻设定的反转：2001: A Space Odyssey 中的 HAL 杀死了人类；受其启发的分子则杀死了细菌。

5. 二值化让异常少的数据变得有用

AI 领域的同事最初不看好这个项目：“你的数据太少了，根本做不出任何有意义的东西。”Labenz 也有类似直觉：2,500种分子与语言模型约 1-15万亿个预训练 token 的规模完全不可同日而语，更不用说后续的训练和强化学习。
反直觉的关键动作，是主动丢弃信息。预测 0到1完整抑制率区间的回归模型，缺乏足够数据来泛化到新结构；二元标签则让网络集中识别结构特征，区分明确的抗菌活性与无活性。
Collins 并没有声称数据量不再重要；如果使用连续数值预测器，可能需要数十万甚至数百万种化合物。但这套粗粒度数据包含大量明确的阴性样本，以及数百种已知抗生素阳性样本，因此其天然结构实际上已经接近二元分类。
最终得到的 51%-52%真阳性率，如果用于区分猫和狗，表现会很差，Collins 承认；但在药物发现中，这一结果却非常出色，因为随机筛选或大规模经验筛选的命中率通常远低于 1%。

6. 小数据集成本低，实体筛选与合成决定上限

Antibiotics-AI Project 后来又以约 150,000美元组建了 37,000种化合物的数据集。供应商批量收费可能是每种化合物 10-20美元，有时约为 100美元；而筛选一个约 40,000种化合物的库，液体处理机器人运行成本约为 20,000美元。
这套化合物库已经针对 7种细菌病原体和 3种人体细胞系完成测试，总计 10项筛选。Collins 希望制药公司在完成自身专利挖掘后，也能将拥有的百万级化合物库开放给公共卫生问题。
与计算空间相比，实体化合物储备仍然很小：学术实验室通常拥有数万种化合物，大型研究中心拥有数十万至约 100万种，制药公司则拥有数百万种。Broad 的条码化机器人系统中约有 800,000-100万种化合物；Edamine 可能储存了 400万-450万种可直接寄出的化合物。
数据生成、合成和动物实验的重要性远高于推理成本。Collins 将算力视为“背景中的固定成本”；一旦合成某个预测分子，就意味着投入资金和时间；而动物模型又会迫使团队做出下一次昂贵决策：哪些化合物值得推进，以及哪些类似物值得开发。

7. Chemprop 集成模型可以穿越数十亿种候选分子

最初采用的架构是 Chemprop，这是 Barzilay 和 Jaakkola 团队在该抗生素项目之前开发的一种卷积图神经网络。它可以直接处理化学课上熟悉的键线式结构图；2018年末该模型已经可用，而 transformers 才刚开始出现。
Labenz 表示，他理解这套系统使用了 20个结构相同、但随机初始条件不同的网络；Collins 确认了这种更广义的“群体智慧”策略，但没有独立确认具体数量。系统会对预测结果取平均，避免某一次初始化或某个过拟合模型主导化合物选择。
ChemBERTa 等小分子语言模型，以及 NVIDIA 和 IBM 的系统，表现尚可，但没有超过图网络。混合建模只带来小幅提升；据称，近期使用量子力学预训练图模型 Uni-Mol 的工作明显优于 Chemprop，而 3D 分子表示仍是活跃研究方向。
最初的计算筛选在 3天内对约 1.1亿种结构完成打分。Edamine 的合成配方与构建模块，最初被描述为将可信 REAL Space 扩展到约 650亿-700亿种分子，后来又称达到 2200亿种；但与常被引用的 (10^{60}) 种可能化合物相比，这一规模仍然微不足道。

8. 可解释性与合成规则将分数转化为可执行的化学方案

Felix Wahl 的可解释性研究使用蒙特卡洛树搜索，在最高分候选物中寻找反复出现的子结构。系统不只是返回不透明的疗效概率，还能暴露在多个化学家族中占比更高的“依据”，从而提示可能共享作用机制、同时保留有用化学多样性的新结构类别。
Collins 对 (10^{60})这一宏大估计持保留态度：“我从没见过计算过程，只听说过这个数字。”他认为，按照构建模块化学，数万亿种分子是可信的；但 AI 最终或许能够帮助界定，在理论上可想象的分子中，哪些真正构成可实践的化学空间。
候选结构要依次回答 3个越来越苛刻的问题：能否合成，能否用合理的步骤数制备，以及能否以可负担的成本制备。因此，Collins 对筛选带有可信合成路线的 Edamine 类化合物库越来越有信心，而不再轻易接受那些制造性与疗效都不确定的奇异生成分子。

9. 类药性行为与药物化学家的直觉仍是薄弱环节

这套流程通常依次应用疗效模型和过滤器，但在特征存在重叠的情况下，多任务模型已经显示出优势。新颖性和人体细胞毒性相对容易处理；缺失的“DrugProp AI”层，则需要关于溶解度、生物利用度、代谢缺陷、吸收、分布、排泄、毒性以及 PK/PD 的数据。
Collins 直截了当地描述了这一缺口：模型擅长找出能在培养皿中杀死病原体的分子，却还不够擅长预测它能否在小鼠体内杀死病原体。对于那些能够在小鼠体内有效发挥作用、需要全身给药的抗生素，他引用的估计是：其在人类身上良好转化的概率约为 90%，这使临床前预测尤其有价值。
人类判断在一些直接较量中仍然占优。一名药物化学方向的博士后通过“向右滑、向左滑”的方式审查了 30,000种结构，并击败了可合成性模型，关键在于识别潜在缺陷：“差、差、差”，直到看不到明显缺陷时才给出肯定判断。
Collins 希望通过带有人类反馈的强化学习，将这种隐性专业能力编码进模型，尽管药物化学家对 AI 持怀疑态度，有时甚至充满敌意。他举了疫情前 Baidu 的标注项目作为类比：约 15,000人参与，其中包括 2,000名医学学生负责图像标注，将难以言传的人类知识转化为机器可以使用的监督信号。

10. 这些发现已经足以支持扩大部署，但生物学与安全问题仍未解决

这些候选药物已经能够应对耐药菌株，有时还表现出未经过规划的特异性。针对 Acinetobacter baumannii 的 Abaucin，以及一种淋病候选药物，在没有明确反向训练的情况下都避开了许多共生菌；Collins 认为，病原体特异性脂蛋白及其运输机制可能解释这种窄谱效应，同时也接受 Labenz 提出的新颖性过滤器假说存在可能。
在一项为期 30天的 E. coli 对比实验中，Cipro 在数天内就产生了显著耐药性，到实验结束时耐药性达到“数百倍”；halicin 则没有产生实验能够检测到的耐药性。Collins 将这种延缓——而非永久免疫——归因于 halicin 可能同时作用于多个位于细胞膜层面的分子靶点。
Labenz 的结论是，社会无需等待更好的模型：“把你的实验室复制 10次”，然后广泛应用已经验证的流程。Collins 也认同，AI 已经足以支持早期药物发现；与此同时，ARPA-H 向 Fair Bio 提供的 2700万美元资助，正在支持 15种由生成式 AI 驱动的候选药物推进临床前开发。
同样的方法正在用于寻找针对“僵尸细胞”的衰老细胞清除剂，也被探索用于抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、癌症、神经系统疾病和代谢疾病。但 Collins 拒绝过早宣称已经出现自主科学家：E. coli 有约 4,000个基因，其中约 1,500个功能未知；2024年发表的毒性模型也可能被不法分子用来寻找高毒化合物，包括可能不存在对应反制手段的化合物。

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