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GLP-1、肽类与万亿美元健康革命
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GLP-1、肽类与万亿美元健康革命

摘要

  • 押注生物科技20年后,Cornell称2025年“可能是我整个职业生涯中最令人兴奋的一年”——原因不只是收入,更在于商业验证。 GLP-1药物年收入将“轻松超过1000亿美元”,这正是他所描述的、一次性削减年度医疗支出万亿美元的健康革命“我们已经准备好了”的首次商业证明。
  • 真正重排资金流向的判断是:顶尖科学家已经破解了保护我们免受大多数致命疾病侵袭所需的大多数药物。 自抗生素、疫苗和卫生条件带来上一次跃升以来,预期寿命曲线几乎没有变化;因此,缺口在于让现有药物触达更多人,机会不在新靶点,而在复杂性、成本和依从性。
  • 2025年华尔街低估的发现,是药品的价格弹性。 复方GLP-1价格约为品牌药每月400–500美元的一半,通过 Hims & Hers 等渠道吸走了处方市场之外15–20%的需求;月费150美元的口服 Wegovy 上市初期相对推进速度约为 Zepbound 的4倍,几个月内就把市场从每周新增20万张处方推到30万张。
  • 他对减重药竞赛的逆向判断是:追求更大幅度减重是错误目标。 “人们并不是在解决这枚巨型火箭筒”——他们要的是耐受性和可持续使用,因此真正的制胜区间是 BMI 40以上,以及更长的给药间隔,而不是最大药效;Pfizer收购的资产可能按月给药,Amgen则在推进从月度到季度给药。
  • PCSK9才是真正的免费午餐,最终规模应该超过GLP-1。 天生不产生该蛋白的人群,终生心血管疾病风险降低88%;已获批药物可将 LDL 降低50%,将事件风险降低20–25%。它如今落后,只是因为“你什么感觉都没有”——胆固醇是“一个在后台持续运转的沉默杀手”,不会提供推动长期坚持的即时反馈。
  • 筛查是他的癌症攻势,而且正在发生拐点:Guardant 的血液检测与 Exact Sciences 的粪便检测同步加速,因为真正的瓶颈是完成检测,而不是标志物。 他预计5年内会出现可信的多癌种早期检测;对于 Prenuvo 式全身成像,他个人选择不做,因为当足够多的检测叠加在一起、每项都存在实质性假阳性率时,一次扰乱生活的假阳性几乎注定会出现。
  • 他最近才从贯穿职业生涯的AI怀疑主义转向确信,真正值得下注的护城河是数据,而不是模型。 能够通过机器人生成专有“科学token”的公司将占据优势,因为“已记录的文献中有很多其实是错的”;针对已知但难以成药靶点的 model-to-molecule 流程,已经能在1个月内完成,而 Lila Sciences 等公司过去需要数年,但新靶点发现还没有被系统性破解。

精读

药物已经存在,机会在于产生影响

  • 回顾20年创建和投资生物科技公司的经历,Cornell的结论是,2025年“可能是我整个职业生涯中最令人兴奋的一年”,原因不是科学突破,而是商业验证。GLP-1药物年收入将轻松超过1000亿美元,但真正令他兴奋的是,这些药物证明我们“已经准备好迎接”一场百年难遇的公共卫生革命。

  • 重排整个讨论框架的判断是:“顶尖科学家已经破解了保护我们免受大多数致命疾病侵袭所需的大多数药物。”预期寿命图表“几十年来几乎没有变化”——上一次拐点来自抗生素、疫苗和卫生条件——因此,缺口“未必在于需要更多药物”,而在于让现有药物真正产生影响。

  • 当他说万亿美元革命时,指的是一件具体且具有通缩效应的事:“每年医疗支出减少1万亿美元。”它即将到来的证据来自需求端:人们“用脚投票”,实际上是在说:“我不想再等到疾病已经显现后,才被动地去治疗自己。”

健康体系有5层

  • 这套体系分为进攻和防守两部分:进攻包括营养、力量训练、系统性检测和持续追踪数据;防守则是药物所在的领域。5层分别是:血脂优化、心脏代谢健康、神经认知健康、炎症健康和血压。每一层都在个人主动管理的范围内,而且每一层都已经有对应药物。

  • 在血脂方面,他认为人们没有真正内化的数字是:大多数中年男女在40岁到80岁之间某个时点发生心脏病或中风的概率,“大约在30%到50%之间”。从他汀到 PCSK9 抑制剂,可以把这一概率降到“低于10%”——“在我看来,这很悲哀”,因为药物明明已经存在。

  • 这些层级会彼此放大,他将其描述为一个整体机制,而不是5个孤立风险:血糖让血管变得脆弱,LDL在血管内不断沉积,同样的过量进食会引发炎症反应,血液在这套系统中的压力又随年龄上升。“天哪,这就像一枚定时炸弹,所有问题最终一起引爆。”每条轴线都是其他轴线的力量倍增器。

  • 他的收益判断没有任何保留:尽早、主动地管理这些因素,“它们无疑会让我们的预期寿命额外增加10年”,并有可能让已经“几十年几乎横盘”的寿命曲线重新出现拐点。

GLP-1商业化证明需求存在

  • 他的第一个关键判断与卖方共识相反。华尔街“非常关注下一款GLP-1能否带来更多减重、更多减重、更多减重”,但数据表明,“人们并不是在解决这枚巨型火箭筒”——他们只想减掉一部分体重、稳定下来并维持住。更高剂量带来更强疗效,也带来更多副作用,因此患者真正追求的是可持续使用:“我怎样开始用药,然后一直用下去?”

  • 第二个关键点是 Lilly Direct。传统模式依赖大量销售代表拜访医生,既耗资本又耗人才;Lilly加上数字化前端,让患者可以直接拿到处方,并从公司收到药物。到2025年底,“新加入的人中超过一半是直接进来的。”

  • 复方GLP-1引发的“戏剧和喧闹”带来了最重要的教训:价格弹性极大。复方版本的价格约为品牌药每月400–500美元的一半,团队数据表明,通过 Hims & Hers 等渠道,市场中有15–20%的需求流向了处方体系之外——人们愿意承受制造和安全风险的不确定性,因为每月200–250美元负担得起,而500美元负担不起。

  • 随后是2026年的口服 Wegovy,其上市初期相对推进速度约为 Zepbound 的“4倍”。他认为这不是因为患者排斥针头,而是因为月费150美元、年费1800美元,“这些药会被迅速抢购”:根据他“上周五”查看的数据,市场已经从上市前每周约20万张新增处方增至每周30万张。

BMI 40以上人群仍未被充分服务

  • 机制可以这样理解:GLP-1是食物进入小肠时由人体释放的一种激素,在体内只能维持约2分钟。“如果要达到现在每周一针的效果,我们余生每小时得给自己注射30次。”它会减慢胃部消化、作用于驱动饱腹感的大脑受体——合在一起就是“关掉食物噪音”——同时刺激胰腺释放胰岛素,保护血管和肾脏。

  • 他第一次接触这一领域是在2005年,当时任职 Amylin Pharmaceuticals;那时每天注射2次已经是“最不可思议的突破”。如今的分子作用时间更长、效力也强得多;Pfizer刚收购了一款“可能每月给药一次”的资产,Amgen则在推进月度或季度给药。他最看重的是给药间隔,因为“药物越容易服用,患者就越有可能坚持使用”。

  • 在 semaglutide(Ozempic、Wegovy)与 tirzepatide(Zepbound、Mounjaro)之间,他的团队刻意采取了不浪漫化的判断:“它们最终都实现同样的目标,只是采用了不同的新颖IP策略来实现这些目标”,两者“基本可以互换”。

  • 投资问题始终是:一款药凭什么赢?BMI 25到39的人群“用任何现有选项都能得到很好的服务”,因此,真正的制胜区间在 BMI 40以上——这里需要极长的剂量递增过程才能达到高激素水平,也需要更大幅度地降低食物噪音。长期来看,他会押注低剂量药物保护所有人,避免人们从青春期到60多岁期间平均增加约5个 BMI 点,但他也指出,“这些人群还没有接受过测试”。

GLP-1不是免费午餐

  • Patrick提出了一个尖锐问题:如果你在用药期间吃的东西,完全等同于不用药时会吃的东西,结果会不会不同?他的让步在先——如果只看体重,“其实不需要这些药”。但如果家族病史和糖尿病前期意味着你无法产生足够胰岛素来清除葡萄糖,“是否足以逆转你向糖尿病发展的进程仍是未知的”,所以“我可能会说,你大概仍然需要这些药”。

  • 他认为单靠自律会失去两项收益。第一是成瘾保护:未来一年左右将公布关于毒品、酒精和赌博的数据,这些行为都经过大脑中同一套饱腹信号通路。第二是心脏保护:Novo Nordisk过去一年的数据显示,心脏病和中风风险降低超过20%,“与减重无关”——在他看来,这说明背后存在“另一个完全不同的生物学驱动因素”。

  • 当被要求为最聪明的怀疑者辩护时,他没有回避:“GLP-1确实存在真实的毒性。”恶心、呕吐和腹泻会导致患者早期停药;药品标签列有胆结石和胰腺炎风险;快速减重还会伴随肌肉流失。他的权衡很明确——这些疾病合计会消耗5到10年寿命,而药物的风险“只要停药,就能做一些事情加以处理”。“GLP-1不是免费午餐。”

3道障碍阻挡预防性药物

  • 他列出的3道障碍是“复杂性、成本和便利性”,但他实际描述的第三项是依从性。复杂性方面,他自己的经历就是样本:从血液检测发现胆固醇问题,到最终拿到药物,花了2年时间,其间要等待6周才能预约、反复抽血。“系统中的摩擦不断叠加、叠加、再叠加。最终,我认为很多人就此放弃。”

  • 最能说明问题的一句话是:“为什么我可以拿起 iPhone,打开 Amazon,点一下按钮,第二天就收到牙膏;但为了保护自己不发生心脏病,却要经历一段不可思议的旅程,打数百个电话、看几次医生、被反复扎针和检查?”

  • 成本方面,真正值得下注的结构性错配是:需要服用数十年的慢性预防药物,“定价却和急性治疗差不多”。这是一个时间跨度问题;随着医疗体系从“等到几乎太晚”转向主动预防疾病,他预计定价模式将出现真正的创新。

  • 至于依从性:“药物只有在我们服用时才有效”,每增加一次给药、一次去药房和一个决策节点,患者停药的概率就会上升——“这就是人性,我自己也一样。”坚持用药是“阻碍我们实现最佳健康结果的一道隐形障碍”,所以从每日2次到每周1次,再到可能的季度给药,用他的话说,是“一个巨大的突破”。

PCSK9是真正的免费午餐

  • 发现过程本身就是论据。人类遗传学发现,有一群人携带某种突变,无法产生 PCSK9 蛋白;该蛋白通常会妨碍人体清除 LDL。持续15年的纵向研究显示,这一缺陷使他们终生罹患心血管疾病的风险降低88%——“那太不可思议了”,于是整个行业的目标就变成把这一优势赋予其他所有人。

  • 当前药物可将坏胆固醇降低50%;对于已经发生过心血管事件的患者,风险降低超过20%,对于高风险患者,风险降低约25%,而心脏病如今仍是“美国第一大杀手”。治疗方式也从注射型单克隆抗体转向 RNA 干扰,长效分子让给药频率从每年26针降到可能每年2针。

  • Patrick面对怀疑者提出的问题——LDL难道没有有益作用吗?——答案来自遗传学,而不是理论:你可以把 PCSK9 蛋白压到零,但即便在动物模型中,能够实现的 LDL 最大降幅也只有80–90%;而那些体内没有该蛋白的人“活得非常长久、健康”。结论是:“这一次确实是免费午餐。”

  • 尽管风险收益更优,PCSK9为什么没有卖得比GLP-1更好?GLP-1会带来副作用和可见结果,所以你知道自己正在用药;胆固醇什么都不给你——它是“一个在后台持续运转的沉默杀手”,甚至能在人处于最佳身体状态时将其击倒。他认为,长期来看,PCSK9“无论用药人数还是收入,都应该远远超过GLP-1”,风险收益也优于他汀。

早期检测改变治疗结果

  • 阿尔茨海默病“几十年来一直是一片荒地”,而他的判断是:“我们终于破解了密码的开头,但还没有完整答案。”Biogen和 Eli Lilly 的抗淀粉样蛋白药物,可让晚期患者的病情进展放缓约30%,但那时大部分损伤已经发生。若能更早发现斑块,就等于“关掉水龙头”——他的猜测仍有保留:Lilly今年晚些时候的数据可能支持40%、50%甚至更高的效果,最终让我们醒来时“生活在一个没有这种疾病的世界”。

  • 他从进攻角度看待癌症,部分原因是寿命延长可能提高癌症发生率:“人活得越久,最终总会有某种东西找上门。”癌症难治有两个原因:发现得太晚,以及癌症是“一个狡猾的恶魔”——即便把肿瘤缩小到零,残存的少数细胞也会获得生长优势并重新定向。

  • 筛查是他最兴奋的领域,商业含义也最清晰。Exact Sciences的粪便检测和 Guardant Health 的血液检测都在增长,但“血液检测正在出现拐点”,因为真正限制规模化的是样本完成率,而不是标志物质量。他用敏感性和特异性评估每项诊断:100个癌症中能抓到多少,以及100个干净样本中有多少假阳性。他预计5年内会出现真正优秀的多癌种早期检测——“如果我们还做不到,那就是我们的耻辱。”

  • 在治疗方面,重要的是曲线斜率:CAR-T已经从提取患者细胞、在体外武装,发展到 Capstan 等公司通过静脉注射在体内完成治疗,超过70%的患者实现100%的肿瘤缩减,并且长期维持。他用亲身经历说明这一变化:他的连襟父亲近10年前死于多发性骨髓瘤,“今天他的预后会完全不同”。对于 Prenuvo 式全身成像,他个人选择不做:更多数据是好事,“前提是你能把它放在正确语境中理解”,但当足够多的维度叠加、每一项都有实质性假阳性率时,一次扰乱生活的假阳性几乎不可避免。

AI的护城河是专有数据

  • 他的概念框架是科学超级智能:一位顶尖科学家,配备“达到爱因斯坦水平或数倍于爱因斯坦水平”的智能代理基础设施。人类科学家受到两重限制——大脑能记住的内容,以及人手能够完成的移液操作。去掉这两道限制后,系统就可以枚举“所有数量为 n 的假设”,挑选下一项最佳实验并全天候运行,把3至5年的时间线压缩到不到2年。

  • 他长期以来的反对理由,以及最终改变看法的原因是:只用已发表研究训练的模型,遵循的是“垃圾进、垃圾出”的范式,因为“已记录的文献中有很多其实是错的”,而且无法重复验证。因此,赢家需要AI人才、资本,以及“生成公共领域不存在的科学token的新方法”——token生成本身会成为护城河。在 Lila Sciences,他看到机械臂自动移动培养皿;他们接近完成的一家公司已经“开始展示曲线弯折”,这意味着科学超级智能可能遵循“一套相当确定的规模化规律”。

  • 对于今天已经真实存在的能力,他划出了一条清晰界线:新靶点发现还没有被系统性破解;已经被破解的是针对已知但难以成药靶点的药物开发。筛选在计算机中运行,Lila Sciences 和 Enabla 等公司可以把原本需要几年的 model-to-molecule 流程压缩到1个月。被问到这条曲线是否已经不可避免时,他说:“在我看来,我们已经在这条曲线上了”,而这一转变发生在“非常近期”。

  • 草根层面的镜像是肽类亚文化:Reddit群组在随机对照试验和 FDA 路径之外自我试验,人们说“我没有时间”,带着一个希望立即验证的假设。他的判断确实不确定——“我认为很难知道”——但同时提到 FDA 领导层在 Marty Makary 带领下正试图减少摩擦:用AI系统在创纪录时间内梳理数千页申办方文件,并重新审视哪些动物证据可以由细胞实验替代,以及哪些重复研究可以合并为一项。

影响重新塑造了他的投资方式

  • 对他影响最深的两个人是:父亲,一个“永不停止创业的人”,但没有一件事真正成功,10多年前因帕金森病去世;他在生命最后几天告诉儿子,自己“从来没有在最艰难的阶段坚持足够久,把任何事情做到底”。以及母亲,她反复灌输“我们总是全力投入,永远不会放弃”,并让他相信自己可以做到任何事。“我从父亲那里看到,承担风险意味着什么,也看到失败并不会让人生停摆。”

  • 他是家里第一个上大学的人,进入 MIT,随后加入 Merrill Lynch,从资本市场做到衍生品交易台,并被分配负责生物科技。他爱上这个领域,是因为那里的“风险收益关系关乎生死”。他发现生命科学投资人都在执行类似的纯股票策略,于是利用夜晚和周末制作了一份演示稿,论证可以保持回报、同时降低风险。他把材料发给所有人,得到的回应是:“一片寂静。”几个月后,Deerfield Management这家12人公司的交易主管 Jeff Kaplan 打来电话;他于2005年加入,当时24岁,身边最年轻的人也已经40岁左右。

  • 入行10年后,他通过 Deerfield 自己的患者旅程数据改变了看法:被开具终身用药的人,平均坚持约1年就停药。“没错,药物只有在人们服用时才有效,但他们没有服用。”他称那是一段“非常黑暗的时期”——已婚、刚有了第一个孩子,他开始问自己:“我们是不是只是在优化最大预期回报,却没有对公共健康产生任何影响?”答案不是离开投资,而是把投资方向从发明药物转向让药物产生影响。

  • 这最终促成了 Bridgewell。他与曾任 Bridgewater COO 的 Brian Kreiter 一起,从第一性原理出发设计“人类健康的操作系统”。目标不是“十年一遇、价值1000亿美元的GLP-1革命”,而是带来万亿美元成本节省的革命。每天早上9:15,他会与科学家、生物统计学家、商业和AI专家、交易员及结构化融资人士开会,回答3个问题:创新会成功还是失败,是否与市场相关,以及能否以有吸引力的回报完成融资;同时寻找那些“应该存在、但目前还不存在”的药物。别人为他做过最体贴的事,是他的妻子 Cass 总能在他意识到自己已到临界点之前,先看出来。