🔬超越 AlphaFold：Boltz 如何将药物发现的未来开源
摘要
AlphaFold 2 的里程碑式成果极具冲击力，但远没有达到“蛋白质折叠已被解决”：在具备进化线索时，它对单链蛋白结构的预测已好到惊人。 它仍无法解释折叠路径、中间状态、蛋白质运动或状态概率；Jeremy Wohlwend 的谨慎区分是，模型学会了“直奔答案”（go “straight to the answer”），而不是重建生物学如何抵达答案。AlphaFold 也让 Jeremy 从理论和方法型 ML 转向应用型 ML。
结构生物学模型遵循与 LLM 不同的扩展规律：参数不到 10 亿，但推理成本异常高。 AlphaFold 2 只有约7000万至1亿个参数，但成对表示会带来立方级运算；专用架构仍“远胜”简单 transformer；把答案回收3至4次、某些时候几十次，则像是推理能力的早期形态。
AlphaFold 3 的闭源发布为 Boltz-1、最终也为这家公司打开了窗口。 DeepMind 曾开源 AlphaFold 2，据称已有超过100万名科学家使用，但随着 Isomorphic Labs 追逐制药业务，AlphaFold 3 被保留为闭源。Boltz 随后做出了完全开源、精度接近 AlphaFold 3 的模型；它只训练了一次，训练过程中一度进行实时“手术”，最终“靠某种奇迹……跑通了”。
Boltz 的商业判断是，开放权重并不会让完整产品商品化：价值会沉淀在科学工作流、加速基础设施、交互界面和验证环节。 Jeremy Wohlwend 表示，对真正工作的化学家和生物学家来说，“把模型放上 GitHub 绝对不够”；Boltz 计划继续开放基础模型，同时销售更易用、速度更快的服务，并从社区反馈中学习。
技术引擎正从相信单次预测，转向生成、打分、搜索。 BoltzGen 联合设计蛋白质的原子结构和氨基酸身份，再用结构一致性、置信度以及日益成熟的直接亲和力预测筛选候选。创始人的商业化归纳很关键：只要足够多的样本里有一个好答案，“那本质上就只是一个排序问题”。
BoltzGen 最有力的证据来自有意覆盖广泛场景的湿实验验证，包括在已知训练交互之外的泛化能力。 针对9个没有已知蛋白质相互作用的 PDB 靶点，团队为每个靶点测试了15个 mini-proteins 和15个 nanobodies，在三分之二的靶点上获得纳摩尔级结合物——按他们的说法，这大致是治疗所需的结合强度；整个项目覆盖约25家外部实验室。
Boltz Lab 将这些模型转化为大规模并行设计活动，但创始人明确拒绝“AI 制药”的捷径。 一次活动可能筛选10万个候选，平台可以调动数千张 GPU；其小分子筛选管线据称比开源版本快10倍。但“这些不是药物”：成药性、ADME、毒性、细胞环境和实验室迭代仍不可或缺，真正能说服怀疑者的是命中结果，而不是看起来漂亮的预测分子。
精读
1. AlphaFold 2 让职业轨迹转向，并攻克一个边界清晰的科学问题
Gabriele Corso 将结构生物学定义为：在不必总是解析晶体并进行 X 射线照射的情况下，以原子分辨率观察蛋白质及其他细胞分子。AlphaFold 2 证明，应用机器学习可以在一个长期悬而未决的科学问题上取得突破。Jeremy Wohlwend 表示，这让他从理论和方法型 ML 转向应用型 ML。
Gabriele 表示，他们的团队原本已在研究小分子，AlphaFold 出现后转向生物大分子。它回答了一个问题，却打开了更多问题：“除了蛋白质，我们能不能对其他东西也这么做？”这意味着要处理蛋白质—小分子相互作用、核酸、多链蛋白以及越来越复杂的分子系统。
CASP 14 提供了决定性测试：组织方特意汇集了与既有知识不同的结构，AlphaFold 2“彻底把所有东西都甩在了身后”。随后 CASP 15 和 CASP 16 扩展到其他模态，但这些方向的表现仍明显弱于单体蛋白。
2. 结构预测远比折叠或动力学前进得更远
Jeremy 不愿说这个问题已经“解决”。最准确的说法是，模型在预测单链蛋白结构方面已经非常出色，尤其是在拥有丰富进化信息时；如果缺乏这种协同进化景观，表现可能大幅下滑。
结构预测和折叠是两项不同任务。如今的系统往往能从序列直接跳到一个合理的最终结构，但折叠研究的是蛋白质如何从无序状态进入该结构，包括中间状态；Jeremy 表示，“我不认为我们在后者上取得了多大进展”。
蛋白质也不是静止物体：它们会在对应不同能量状态的多种形状之间运动。尚未解决的问题不仅是列出这些状态，还包括估计每种状态“以什么频率、什么概率”出现。
Gabriele 解释了这对疾病研究的重要性：错误折叠参与了某些疾病，而如果不了解这一过程，“我们就不知道该如何干预”。最终结构就像看到一辆组装完成的汽车；折叠路径则是汽车如何被制造出来，以及装配可能在哪里失败。
3. 进化突变将模型引入正确的结构能谷
协同进化提供了强大的几何线索。如果一个氨基酸发生突变并扰乱附近的三维邻居，进化可能会在其他位置选择补偿性变化；因此，相关突变暗示两个序列位置在折叠结构中彼此接近。
Jeremy 将其比作一个巨大的三维能量谷，以及压倒性的搜索空间。进化线索能把模型带到“离答案相当近”的位置；此后，模型可能利用部分已学到的物理规律，向低能量状态下降——即使它无法独立走完整个景观。
多序列比对（MSA）提供最初的接触线索。成对架构随后传播约束：如果两个残基必须接近，而其中一个又与另一个相连，更多距离关系就会受到约束；最后，系统将粗略的距离矩阵解码为坐标。
这重新定义了一个老的理论难题：蛋白质折叠过去被视为经典的 NP-hard 组合问题，因为可能构象会随序列长度爆炸式增长。机器学习则从序列和进化中发现了人类无法显式提取的可用信号。
4. AlphaFold 3 通过生成式建模统一分子相互作用
AlphaFold 2 之后，显而易见的前沿是相互作用：蛋白质通过其他蛋白链、小分子、RNA 和 DNA 发挥功能，而治疗手段则通过改变这些关系进行干预。此前不同团队往往分别建模不同类型的相互作用；AlphaFold 3 则在一个大型系统中对它们进行统一训练。
关键的概念转变，是从回归转向生成式建模。一个回归模型如果在多个结构之间犹豫，往往会把它们平均成一个可能很差的答案；生成式模型则从后验分布中采样多个备选方案，再交给独立的打分模型排序。
这种分布式视角也为包含多个有效结构的动态系统提供了路径。不过，Gabriele 仍将其视为起点，而不是对分子运动或不确定性的完整处理。
讨论中将更接近 transformer 的最终坐标生成组件，与专门的等变架构进行了对比，但 Jeremy 不接受纯粹的“苦涩教训”式解读。这个领域的工作共识是，专用架构仍远未被简单 transformer 追上，并能带来“远胜”的表现。
5. 生物学模型每个参数消耗的计算远超 LLM
AlphaFold 2 大约有7000万至1亿个参数，AlphaFold 3 也仍不到10亿个参数，按当代 LLM 标准看都很小。但运行这些模型可能更昂贵，因为其架构在成对表示上运算，把二次级工作量转化为立方级交互。
Jeremy 对比称，语言模型存储海量信息，而结构模型的任务是“解码这个输入”。模板可以充当数据库查询，但大量计算都用于解决空间约束，而不是记忆事实。
Recycling 增加了测试时深度：模型先建立关于成对相互作用的初步描述，再把结果反馈回输入并重新解码。标准运行通常回收3至4次；研究人员曾尝试几十轮，Gabriele 称其是“非常、非常早期的推理版本”。
6. AlphaFold 3 闭源催化了 Boltz-1
AlphaFold 2 是开源的，据称已覆盖超过100万名科学家。AlphaFold 3 则以一篇异常出色的论文出现，却没有发布模型；创始人认为，这与 DeepMind 分拆出 Isomorphic Labs、转向商业制药开发有关。
这拿走了学术界和产业界原本期待继续搭建的基础。Gabriele 和 Jeremy 结合 AlphaFold 3 论文、此前的 diffusion 工作以及重建的数据管线，做出了 Boltz-1——他们称其为首个精度接近 AlphaFold 3 的完全开源模型。
工作始于5月下旬，模型在11月问世。主要瓶颈不是想法，而是算力：他们的 Department of Energy 集群每次训练要跑2天，随后却要排队等1周，直到 Genesis 帮助他们完成训练。
他们只训练了这个大模型一次。Gabriele 回忆说，他们曾停止模型、修复 bug，再重启训练，却没有回到起点；这个无法复现的模型经历了如此奇怪的训练课程，以至于“学到了一些奇怪的东西”，但“靠某种奇迹，居然跑通了”。
7. 基准测试防止亮眼均值掩盖脆弱泛化
Boltz-1 相比此前的开源模型实现了大幅跃升，但 Jeremy 承认，AlphaFold 3 在某些场景仍占优势，尤其是许多抗体—抗原预测。即使某个模型的总体表现更好，不同模型也可能在不同样本上胜出。
结构预测相对容易进行回溯评估：只使用截止日期前发布的 Protein Data Bank 结构训练，再在更新、且刻意不同于训练集的结构上测试。问题在于，模型之间的比较必须建立在对各自训练数据有可信了解的基础上。
Gabriele 早期参与 DiffDock 的经历确立了这套工作循环。它曾在当时的标准基准上击败传统物理方法，但生物学家在陌生蛋白质上暴露出其失败；团队于是先建立更难的基准，再围绕泛化能力重新设计。
Gabriele 欢迎领域内的“健康怀疑”，因为许多失败仍然显而易见。他的乐观来自改进速度：如果近期这种速度能够延续，“未来某个时候，事情会变得相当酷”。
8. 开源同时构建研究飞轮和产品机会
Boltz 以民主化访问为目标，采用公益公司的组织形式，但 Jeremy 表示，学术 GitHub 仓库无法把模型真正送进治疗项目。科学家需要准备好的靶点、面向具体领域的工作流、可靠算力，以及无需配置 GPU 的交互界面。
商业分工十分明确：继续发布基础模型，让研究人员改进模型并暴露失败模式；同时把最好的科学体验产品化。Jeremy 将其类比为：即使是 ML 专家，也会选择 ChatGPT 或 Claude Code，而不是亲自托管一个开源 LLM。
一个拥有数千人的 Slack 社区逐渐实现了自我运转，研究人员也在 Boltz 之上发布扩展。Jeremy 认为，易用性是采用率的一部分原因：代码质量“远非完美”，但比许多替代方案更容易运行。
贡献内容从一个可追溯至 AlphaFold 2 的架构组件所需的复杂 GPU kernel，到针对环肽的各种 hack。套件也已超越 Boltz-1：Boltz-2 增加了亲和力预测，估计相互作用强度，而不只是预测结构。
9. 推理时搜索正把预测变成排序问题
社区成员 Tim O’Donnell 暴露了抗体—抗原预测中的一个有用失败模式。他每隔一段距离指定可能的结合残基——先是第1个、第11个、第21个，以此类推——让 Boltz 在这些条件下生成结构，再按置信度对结果排序；这种粗略扫描显著改善了结果。
创始人的反应揭示了研究价值：“模型为什么会这么蠢？”但暴力搜索的成功提出了更好的问题：如何让搜索变得系统且高效，而不是期待一次无条件预测就找到正确结合位点。
创始人将这一机制推广开来：只要采样足够多的候选结构，并假设其中一部分包含好答案，瓶颈就变成识别它。于是，“本质上就只是一个排序问题”，更好的打分模型可能成为下一轮重大提升的路径。
10. BoltzGen 联合设计蛋白质序列和原子结构
BoltzGen 将结构预测器视为面向特定领域的基础模型。用户提供一个靶点——蛋白质、DNA 或 RNA——以及抗体框架或肽等高层规格；空白 token 则代表待设计的蛋白质。
Diffusion 模型同时生成新蛋白质的结构和氨基酸身份。由于不同氨基酸具有不同的原子组成，对原子位置进行监督，就能隐式揭示每个位置对应的氨基酸，从而无需分别优化离散序列目标和连续结构目标。
评估从一致性开始：Boltz-2 独立预测生成序列应如何折叠，再将该结果与 BoltzGen 设计的结构进行比较。两者一致，会提高对该序列能够实现目标设计的信心。
但置信度本身“并不是一个很好的亲和力预测器”。Gabriele 表示，后续工作通过直接预测结合亲和力，而不是将结构置信度作为代理指标，提升了命中率；新的结果预计将公布。
11. 湿实验命中率，而非模型外观，才是平台的锚点
Boltz 既不是生物实验室，也不是治疗公司，因此 Hannes Stärk 协调约25家学术和产业实验室，在肽、无序蛋白、小分子结合蛋白、nanobodies 以及具有治疗意义的靶点上测试设计。BoltzGen 论文已经包含约8至10家实验室的结果。
最干净的泛化测试选取了9个 PDB 靶点，这些靶点在数据库中没有已知相互作用，限制了模型模仿熟悉结合物的能力。每个靶点测试15个 mini-proteins 和15个 nanobodies，三分之二的靶点产生了纳摩尔级结合物；创始人称，纳摩尔级结合大致相当于治疗所需的亲和力。
Boltz Lab 将靶点准备、蛋白质和小分子“agents”、基础设施、API 访问以及协作界面打包在一起。一次活动可能生成10万个候选；并行运行可以替代数周的串行推理，托管版小分子筛选据称比开源管线快10倍。
服务面向学术机构、初创公司、生物科技公司和大型企业，早期用户可获得免费额度，大型组织则可以采用安全部署。但 Jeremy 的边界是绝对的：“这些不是药物。”ADME、成药性、毒性、细胞通路和反复实验结果，仍然决定一个结合物能否成为获批疗法。
内部药物化学家最初高度怀疑，并提出大量修改要求，后来却成了团队算力使用最重的人：他在数百张 GPU 上并行运行不同假设，并运用专业判断，而不是盲选排名前15的结果。Gabriele 的采用标准是实证性的：“要让人相信，你必须拿出他们原本认为不可能的东西。”
最终说服人的，是湿实验结果回传之后的命中。Jeremy 和 Brandon 强调，科学家会被命中结果说服，而不只是被外观漂亮的预测分子吸引。Jeremy 还表示，广泛且重复的 CRO 测试有助于追踪平台逐月进步，同时避免对单一治疗项目过拟合。