摘要

GLP-1 正在为长寿医学打开市场，但 Sinclair 指出一个尚未解决的失明问题。 他说，越来越多的数据表明 GLP-1 除了减重外，还对心脏和大脑有益，并称这是“对长寿而言能获得的最大益处”；他预计长寿药物的规模将大幅扩大。他提到，美国每年大约有 20,000–30,000 例他称为“neon”的失明病例，同时强调这种情况也会在未使用 GLP-1 的人群中发生，病因仍未知。
AI 正以指数级速度加快实验室工作，使研究人员能够在数十亿、最终数万亿个分子中进行筛选。 Sinclair 说，他的团队还能在大约 10 分钟内把数百万个细胞分类为老年或年轻，而 Cadence 从转录组数据中得出了一个出人意料的生物年龄洞见。对于“AI 无法超越训练数据”这一说法，他的评价是：“你能听到的最大一派胡扯。”
长寿投资最终仍取决于生物科技执行力和资金续航。 Sinclair 说，团队因素“可能占 50%”的投资决策权重，其次是现金、估值、资金续航、临床推进距离和融资记录。Diamandis 将资本不足称为生物科技的“头号死因”；有经验的操盘手熟悉这座迷宫，也知道其中的“虫洞”。
OSK 和 ER-100 被讨论为广谱 rejuvenation 方案，但证据仍停留在临床前阶段。 Sinclair 报告称，已有迹象表明 OSK 能激活端粒酶并延长端粒；动物研究则显示，运动神经元可能向肌肉方向再生，湿性和干性黄斑变性也可能得到部分逆转。ER-100 是否扩展至这些疾病，仍取决于青光眼结果。
遗传学假说变得更不确定，而不是更具决定性。 Sinclair 说，一篇近期论文挑战了“寿命只有 10–15% 由遗传决定”这一常见估计，认为比例可能更接近 50/50；他的结论是：“你至少有一半的寿命掌握在自己手里。”Diamandis 认为，生活方式在 70–80 岁之前占主导，而从 80 岁到 100–110 岁，遗传因素的重要性会不断上升。
他们的实践干预组合偏向运动、维持肌肉、降低心血管风险，以及可控的逆境刺激。 Sinclair 强调纳豆激酶和足够低的 LDL，尤其是在炎症降低的情况下，可能有助于逆转斑块；他认为睾酮有助于预防跌倒和维持肌肉骨骼健康，但“不会延长寿命”。他更广泛的警告是，从椅子到持续空调，舒适生活已把人类从逆境世界推入一个最终“杀死我们”的丰裕世界。
心态被视为一种可能的生物学输入，尽管 Sinclair 提出的机制仍在形成中。 Sinclair 引用美国国家科学院的一项研究称，乐观者的寿命比悲观者长 15%；他还说，在小鼠研究将脑神经元操控与肠道免疫细胞增加联系起来后，自己改变了看法。“亲爱的，好吧，我现在信了，”他回忆道；他的实验室正在研究，焕新感觉神经是否会产生更广泛的影响。

精读

1. GLP-1 打开长寿医学市场，但失明问题仍未解决

Sinclair 对这一品类的判断并不止于减重：不断积累的数据表明，GLP-1 可能有益于心脏和大脑；与此同时，GLP-1 已经“在社会层面铺平了道路”，为他预计将大幅扩张的长寿药物打开了空间。
对于不超重或不想减重的人，他建议在医生指导下讨论微量用药，并强调必须由医生监督。对于背负大量多余体重的人，他认为仅减重就是最大的长寿收益；严重超重会加快衰老速度。
他指出，一种与他称为“neon”的病症相关的罕见失明可能是风险之一。他估计美国每年有 20,000–30,000 例，但表示这种情况也可能发生在未使用药物的人身上，病因未知，甚至可能是先天性的。ER-100 未来或许会被用于测试逆转效果。

2. OSK 正在端粒、运动神经元和视觉领域接受研究

对于 Hayflick 极限，Sinclair 表示已有“部分证据”显示，激活 OSK 会开启端粒酶并延长端粒。如果这还不够，他说，OSK 未来可能与端粒酶疗法结合，进一步延长细胞寿命。
他对 ALS 的限定非常明确：目前“我们拥有的”证据来自动物模型。Kelly Rich 的研究表明，OSK，甚至一种化合物鸡尾酒，都能让运动神经元向肌肉方向再生，这带来了疾病或许可以逆转、而非必然持续恶化的希望。
Sinclair 说，Life Biosciences、他与一名韩国合作者的实验室，以及他的前学生 Wang Tang Lu，都已在“金标准动物模型”中展示湿性和干性黄斑变性的部分逆转。ER-100 是否扩展到这些疾病，取决于青光眼研究结果。

3. AI 放大研究速度，但生物科技经验决定能否活下来

Sinclair 说，他的实验室“没有 AI 就无法生存”：AI 正在从数十亿、最终数万亿个分子中筛选可能逆转衰老的分子；成像技术则能在大约 10 分钟内将数百万个细胞分类为年轻或衰老。他说自己还没有与 Lila 或 Jeff 合作，但希望能在后台与 Jeff 合作。
在一项提交的合作项目中，Cadence 被输入转录组数据，随后提出了一种观察生物年龄的意外方法，此前 Sinclair 的科学家并未考虑过这一角度。他认为，AI 已经在充当具有创造力的科学伙伴，而不只是重复已学过的模式。
被问及投资人关注的 KPI 时，Sinclair 给出了典型的生物科技答案：团队因素占“可能 50%”，其余包括手头现金、估值、资金续航、融资记录，以及项目是否正在接近临床，还是仍需等待 10 年。
Diamandis 的简化表述是，生物科技最主要的杀手是“资本不足”。Sinclair 延伸了这一比喻：研发是一座迷宫，有经验的团队知道捷径和“虫洞”；学术创业者则需要强有力的导师，避免撞上重大障碍。

4. 基因决定路线，传统风险控制争取时间

Sinclair 说，遗传因素对寿命的贡献可能介于传统的 10–15% 估计和近期提出的 50/50 观点之间。Diamandis 认为，生活方式主导前 70–80 年，遗传因素在此后发挥更大作用。Sinclair 则以自己的父亲为例：尽管祖辈通常在 70 多岁去世、祖母 30 多岁就中风，他的父亲仍比祖先可能达到的寿命活得更健康、更久。
对于动脉粥样硬化，Sinclair 表示，充分降低 LDL，尤其是在炎症同步下降的情况下，能够带来一定程度的斑块逆转；他提到 PCSK9 抑制剂等药物，但说在文献中没有看到“像纳豆激酶这么强”的东西。至于肌肉，睾酮可能预防跌倒和虚弱，但“不是抗衰老”，因为它尚未延长寿命。

5. 逆境与心态补齐长寿干预组合

Diamandis 说，他的目标是每天睡 8 小时、每周去 5 天健身房。Sinclair 则表示，出差和实验室工作挤占了更多睡眠和运动时间，不过他会使用站立式办公桌和跑步机。他直白地称自己的公共使命是“牺牲我的健康”。
Sinclair 与 Conrad Howitz 大约在 15–20 年前发表的异种激素刺激假说认为，受压植物会产生包括白藜芦醇、槲皮素和非瑟酮在内的多酚；这些物质能够传递逆境信号，并可能激活 SIRT1。他建议多吃色彩丰富的植物、深色绿叶菜、轻微蒸熟的西兰花苗，以及富含苦味多酚的橄榄油。
在家中，Sinclair 说 HEPA 过滤让自己感觉好得多，并提到自己已有数十年鼻后滴漏问题。他还建议改善空气和水质，减少塑料和 Teflon，呼吸新鲜空气并保持运动；他认为高温、干热、红光和蒸汽桑拿都是有益的压力刺激。更大的问题在于，舒适生活已把人类从逆境世界带入丰裕世界。
Sinclair 称心态是最强大的因素，并将长寿与乐观、目标感、相信自己被需要，以及相信一场即将到来的革命联系起来。他引用美国国家科学院的一项研究称，乐观者比悲观者多活 15%。起初，他因为“数据驱动”而拒绝身心关系的说法；但小鼠研究显示，操控脑部神经元可以通过神经向肠道发出信号，增加免疫细胞后，他改变了看法。他的实验室目前正在操控并焕新感觉神经，期待产生广泛影响；这也是冥想长期以来所声称的效果。他说，未来或许会有证据，即使还称不上证明，表明心智能够战胜物质，并可能治愈药物无法治愈的疾病。
Diamandis 也将这一框架扩展到心理输入：人们听什么、与谁相处，以及墙上挂着什么，都可能影响健康。

当我们在讨论 Harness 的时候，我们在讨论什么 | 深度对谈: Minimax × Hermes Agent Aaron Levie 谈 AI 采用与企业工作流 | The a16z Show