David Sinclair谈长寿药、逆龄时间表与更新后的方案 | 第249期
摘要
- Sinclair表示，Life Biosciences正在招募患者参加一项即将开展的青光眼试验，这可能快速给出表观遗传年龄逆转在人类身上的结果。 ER-100将3种山中伸弥因子——OSK——递送至眼部；基于小鼠和猴子恢复视力的结果，他认为6周可能足以观察疗效，因为“一个人能不能重新看见，会相当明显”。
- 可投资的逻辑并不止于失明：Sinclair将OSK描述为一种潜在的组织无关型再生平台。 该领域的临床前研究已报告其对脑部衰老、记忆、阿尔茨海默病模型、运动神经元、免疫、肌肉、肾脏、肝脏、皮肤和关节的益处。Diamandis提出的检验标准很高：“真正的长寿疗法……应该作用于全身”（A true longevity therapeutic…would work throughout the entire body）。
- 递送经济性区分了第一代资产与大众市场终局。 Diamandis称，传统AAV疗法每次治疗费用约为50万美元至200万美元；Sinclair希望治疗数百万名青光眼患者，并表示希望成本大幅下降。他的实验室通过AI筛选出的3分子组合，目标是最终做成一种药，最终“像二甲双胍一样”在全球范围内实现可负担。
- Sinclair的时间表激进，但明确带有条件：2026年“可能”成为人类证实逆龄的一年。 即使自己的项目遭遇挫折，随着多个团队和大量资本投入其中，他如今认为在我们有生之年取得成功的可能性很高。Sinclair将这一转变比作莱特兄弟试飞；Diamandis说：“一旦你能飞，一切都会改变。”
- 他否定存在已知的生物学寿命上限，但没有声称人类不朽。 人类寿命已经达到122岁，Sinclair表示，动物界已经存在数百年的寿命；他看不到任何生物学或物理学规则规定一个固定上限。不过，他也说：“我不是说……我们能永远活下去”，并承认自己不知道人类如何才能活到数百岁甚至数千岁。
- 在政府数百万美元规模的支持被削减后，私人资金实质性加快了Sinclair研究的推进节奏。 Diamandis称，Friends of Sinclair Lab每年筹集约600万美元私人支持，使项目能够在数周内启动，而不必面对成功率仅10%的资助申请流程。Sinclair表示，他此前“有一半时间都在写申请”。
- Sinclair的个人方案围绕控糖、血管风险和持续性展开，并不构成产品背书。 他报告称会将白藜芦醇与脂肪或蛋白质同服，使用NMN，并在每日1克二甲双胍与小檗碱之间循环。他还加入了纳豆激酶；讨论剂量后，他给出10,000单位，并称试验持续了1年。另一方面，Diamandis表示，他称为“毁灭性”的数据促使自己停止每日饮酒，此后炎症生物标志物在1个月内下降；Sinclair说自己现在饮酒少得多。
精读
1. OSK已达到人体试验门槛
Sinclair表示，Life Biosciences即将开展ER-100青光眼研究，目前正在招募患者。ER-100是其实验室研发的候选药物，相关研究最早于2020年登上《Nature》封面，标题为“逆转时光”（Turning Back Time）。由于治疗约持续6周，且视力可以量化评估，他认为医生可能很快就能判断其是否对人类有效。
他将OSK的发现归功于学生Onecheng Lu。OSK由3种山中伸弥因子组成，目标是在不抹去细胞身份、不诱发癌症的前提下重置细胞年龄。两者的区别事关生死：使用全部因子会让小鼠在2天内死亡，而把一个人变成“一大团干细胞……不会是什么好事”。
眼睛并不是Sinclair最初偏好的起点——他起初更倾向于肝脏，因为治愈失明看起来更难。但这一方法已经在小鼠和猴子身上恢复视力；相比将未经验证的重编程疗法注入全身，局部眼部试验也为监管机构提供了更谨慎的第一步。
2. 终局从局部基因疗法转向全身性药片
Sinclair表示，该领域的临床前研究已报告脑部年龄逆转、老年动物和阿尔茨海默病模型记忆改善，以及运动神经元、免疫、肌肉、肾脏、肝脏和皮肤方面的益处。他还称，另一团队近期关于关节的研究显示，软骨甚至骨骼都可能重新生长。
Diamandis提出的挑战值得保留：单一细胞类型取得成功，还不是真正的长寿医学。“真正的长寿疗法……应该作用于全身”（A true longevity therapeutic…would work throughout the entire body）。Sinclair对此表示认同，但称在逐个组织完成安全性验证后，实现全身递送仍需要脂质纳米颗粒等技术，或一种化学小分子。
Diamandis估计，传统AAV治疗费用约为50万美元至200万美元；Sinclair希望把价格降下来，并强调自己想治疗数百万名青光眼患者。当前候选药物属于“2017年的技术”，而实验室在此后几年持续寻找一种最终每片只需几美分即可生产的方案。
AI在计算机内筛选数十亿种分子；视觉机器学习则测试能否将92岁老人的皮肤细胞逆转至20岁状态。Sinclair表示，实验室已经得到3分子概念验证，希望作为XPRIZE竞赛的一部分，在数月内进入人体测试；由于FDA对联合疗法的要求，商业化药物理想情况下应当只包含一种分子。
3. 积极的人体结果将重置人们对寿命上限的认知
Sinclair的明确立场是：“没有任何规律规定我们必须衰老。”人类寿命已经达到122岁，他表示，动物界已经存在数百年的寿命；他看不到任何生物学或物理学理由可以证明存在一个硬性上限，同时承认自己还不知道人类如何才能活到数百岁或数千岁。
他信心的变化，来自他所说的细胞“备份副本”：重编程并非只是让细胞表现得更好，而是让它们变年轻，并保持年轻。他的团队曾多次重启小鼠眼睛；这些动物最终因衰老死亡，“但它们的视力确实一直很好”。
他谨慎地否认人类能够永生，但将这一领域比作莱特兄弟的首次飞行。20年前，他不知道逆龄技术能否在我们有生之年实现；如今，多个团队和大量资金让成功看起来很可能发生。他表示，人类“可能会在2026年”知道逆转衰老是否可行。随后，Diamandis将这一试验描述为弄清人类是否能够飞行。
4. 私人资助正在压缩科研时间表
在Diamandis所描述的白宫与哈佛之间的争斗导致数百万美元政府资金被削减后，他以5万美元的初始资金成立了Friends of Sinclair Lab。他表示，支持者随后提供了每年约600万美元的私人资金；Sinclair如今认为，实验室的处境甚至好于资金削减之前。
他们对资助申请体系的批评是运作层面的：科学家可能要等上数年，面对约10%的获资助概率，而Sinclair曾经“有一半时间都在写申请”。一名正在透析的学生透露自己需要肾脏移植后，成员Brett Blundy询问他们需要多快才能解决这个问题，并立即提供资金——让一个想法在数周内变成研究项目。这个社区目前约有70名成员，未来可能设定上限。
5. 更新后的方案优先关注血糖、斑块与降低压力
Sinclair强调，这套方案是个人实践，不是产品推广。他坚持了15年的基础补充剂仍是白藜芦醇——与橄榄油、酸奶或其他富含脂肪或蛋白质的食物同服，以帮助吸收——以及NMN；此外，他在每日1克二甲双胍与小檗碱之间循环使用，两者都用于降低血糖。
Diamandis补充称，Fountain Life的会员数据表明，糖化血红蛋白A1C与心脏病的相关性强于HDL、LDL或Lp(a)。因此，Sinclair给出的实际建议很简单：关注血糖、意大利面、碳水化合物，尤其是加工碳水化合物。
新增的一项是纳豆激酶。Sinclair称，涉及1,000多人的大型试验显示斑块可以逆转，试验持续了1年；在询问Serena后，他给出10,000单位的剂量，最初则表示剂量可能至少为8,000单位。他计划再次进行颈动脉超声，以检查自己的内膜中层厚度（IMT）；相比CT辐射，他更偏好超声，因为他称实验室发现CT辐射会加速衰老。
Sinclair如今基本上是纯素食者，并表示自己饮酒少得多。Diamandis称，数据显示即使每天只喝1杯酒也与更小的大脑相关，这促使他戒掉每晚的奶酪和红酒；他的炎症生物标志物在1个月内下降。Sinclair还感谢Serena教他冥想，称压力降低改善了他的睡眠和外貌，并强调血压、胆固醇、血糖和社交联系，因为“孤独会要了你的命”。