第129期—2025年1月31日
摘要
政策层面当下最具投资意义的信号是“不确定性”，而非一套已经定型的亲药或反药方案。 Paul Matteis 在 RFK Jr. 的确认听证会上，从强化 IRA 谈判、美国与欧洲药价差距及潜在介入权等表述中听出了下行风险；Eric Schmidt 则回忆称，会上讨论过按其他国家药价来设定美国药价。Trump 发文：“AMERICA FIRST DRUG PRICES!!!” 如果 RFK 获确认，Chris Garabedian 的反驳是，真正的透明度和前瞻性证据可能帮助重建公众信任；Brad Loncar 则预计其会获确认，并建议行业“尽力把局面做好”。
Vertex 的 Journavx 是真正的科学突破，但其急性疼痛商业化曲线仍异常难以定价。 Paul Matteis 称，这款 NaV1.8 药物之所以是重大进步，在于它将镇痛与驱动阿片成瘾的神经奖赏感分离开来；但市场共识要求 Journavx 在2025年覆盖约300,000名患者，而非救命药物在急性医疗场景的上市“往往进展不佳”。慢性疼痛市场仍可能在年价高于1万美元的情况下支撑50亿至100亿美元机会。
生物科技IPO窗口有选择地重启，决定因素是质量和稀缺性，而不是广泛的风险偏好。 约15家公司原本等待一季度窗口，Maze 和减重药公司 Metsera 领衔的首批项目将是 Eric 预期的严格筛选结果，且往往由内部人士大比例支持。Metsera 以18美元发行募资2.75亿美元，Bloomberg 据报显示其股价一度交易至280美元，对应市值约30亿美元；Paul 则警告，小型二元结果标的的投资者“现在必须既判断正确，又碰上好运气”。
Akero 的96周MASH数据交出了生物科技行业迫切需要的那种公开市场回报。 接受 efruxifermin 治疗的 F4 患者中，约39%实现肝硬化逆转，约为安慰剂组的2倍甚至更高；这类患者的平均预期寿命约5年，而 GLP-1 尚未在F4疾病中显示出纤维化获益。Akero 股价上涨超过100%，89bio 受带动上涨约35%，Akero 并融资4亿美元，体现了“良好的基本面新闻流得到了市场回报”。
Sarepta 的 EMBARK 交叉治疗数据强化了 Elevidys 确有治疗效果的判断，尽管其获批过程颇具争议。 晚1年接受治疗的儿童当时大了1岁，回应了“年龄更小的儿童可能只是随着生长而改善”的批评；结果也与安慰剂组、交叉治疗组及匹配的自然病史对照保持一致。Chris 表示，这组数据如今给 Elevidys “加上了一个感叹号”，但投资者仍在争论基因疗法带来的是一次性的收入脉冲，还是来自新发患者的持续收入流。
Cargo Therapeutics 说明，极具说服力的1期细胞疗法数据也可能无法复现。 其 CD22 CAR-T 疗法在应答持久性上未达预期，且 HLH 发生率很高，迫使公司终止项目并裁员，影响约一半员工，尽管账上仍剩约3.6亿美元。Eric 质疑是否应继续把资本投入风险更高的资产；Brad 则为 CD19/CD20/CD22 多特异性项目辩护，认为这代表了该领域从“只有一件工具的瑞士军刀”走向真正具备多种工具的细胞。
即便回购占据头条，大型药企的资本配置仍偏向补强型收购和私有资产。 Sam Fazeli 认为，Merck 的100亿美元回购授权并不排除进一步交易的可能，因为公司仍有现金流和举债能力；2024年大型药企收购中有68%涉及私营公司，而2019年至2024年整体比例略高于一半。这也印证了 Eric 的警告：IDRX、Scorpion 等有吸引力的公司，正赶在公开投资者能够参与前直接从IPO队列中消失。
精读
1. 华盛顿的不确定性已成为生物科技估值变量
Paul Matteis 对投资者情绪的判断很直接：市场正在“按兵不动”，等待确认本届政府究竟支持还是反对药企。海湖庄园传出的CEO反馈认为 Trump“亲商业”，但 Paul 从 RFK Jr. 的证词中听到了负面信号，包括更强硬的 IRA 谈判、对美国与欧洲药价差异的担忧，以及可能具有破坏性的政府介入权。
Trump 全大写发文“AMERICA FIRST DRUG PRICES!!!”，进一步强化了国际参考定价风险。Eric Schmidt 回忆称，会上讨论过按照其他国家的药价来设定美国药价；Paul 则表示，他没有信心 RFK Jr. 与 Trump 已经“统一口径”，这使不可预测性本身成为近期政策的核心问题。
Eric Schmidt 对疫苗的担忧，重点不在 RFK 的表态——“我不反疫苗，我支持科学”——而在其背后的行政工具。修改疫苗伤害补偿计划，或调整 ACIP 的构成，都可能让生产商面临诉讼，或在没有公开禁令的情况下改变经营环境，让疫苗公司产生“实际上，我们不想在这里参与”的想法。
Chris Garabedian 给出了本期最逆向的框架：尤其是在 COVID 之后，行业已经失去公众信任；如果忽视拥有大量受众的医生，就等于忽视了时代情绪。若 RFK 通过透明、前瞻性的证据回应其支持者的担忧，这可能成为重建信任的路径；Chris 多次强调，这只是可能的路径，并非对健康危机或最坏结果的背书。
2. 确认大概率落地，但IRA改革仍是双刃剑
Brad 的务实结论是，RFK 大概率会获确认，因为听证会始终没有“失控”。与那些关注度较低的被提名人不同，RFK 本身就是选举承诺的一部分：那些看到一个富裕却不健康国家的选民，希望有人“打破现状，也许改变现状”。
Brad 提出了最明确的建设性政策诉求：在 IRA 谈判中让小分子与大分子享有对等期限，即把小分子的期限从9年延长至接近生物制剂的13年，而不是把生物制剂缩短至9年。Chris 称这是现政府和国会可以完成的“简单修复”；Eric 则强调，修复必须朝正确方向推进。
Paul 提到，一些事后分析认为，IRA 的额外削减——即在 CMS 已经折价的药价上再砍一刀——没有此前担心的那么严重。Chris 警告，不应把所有可能性都简化为“非黑即白”，有针对性的修补可以保留严格的安全性、有效性和药物开发体系，而不是将其整体抛弃。
Paul 仍对更强硬的谈判和政府介入权感到不安；Sam 则称 IRA 和介入权是最重要的问题，并批评听证会大多只是政治表演。双方的分歧在于，政府的务实主义能否在这些风险固化为长期政策之前将其缓和。
3. Journavx 将医学重要性与上市模式不确定性分开
Paul Matteis 认为，Journavx 获批在科学和公共卫生层面都明确利好。镇痛药最难的地方，是让患者感觉更好，却不能让药物本身变得令人渴求；这款 NaV1.8 药物主要作用于外周疼痛传导，而不是疼痛的神经意识，因此与阿片类药物的强化效应形成了区隔。
对疗效的争论仍然合理，但 Paul 反对直接否定这款药：它在多项研究中都击败了安慰剂，而“在任何神经科学研究中击败安慰剂，都不是一件微不足道的事”。此次获批也让其他 NaV1.8 和 NaV1.7 项目进入视野，但投资者仍在质疑，Journavx 是否足够接近阿片类药物的效果，能够实现广泛的急性疼痛应用。
慢性疼痛更容易建模。患者可能需要先用过 Lyrica 等药物且治疗失败，但如果年价超过1万美元，持续用药仍可支撑数十亿美元市场；Paul 甚至给出了50亿至100亿美元的情景。即使疗效并不完美，现有慢性疼痛治疗同样效果有限，而长期处方阿片又极不受欢迎。
急性疼痛才是模型陷阱：按照市场共识采用的价格，并取决于用药时长假设，Journavx 在2025年需要覆盖约300,000名患者。这一数字既可以听起来极其庞大，也可以被理解为很低的渗透率；Paul 认为最实际的胜利条件，是到年底时 Journavx 已进入治疗路径并获得广泛报销，尤其是在 Vertex 的坐骨神经痛试验失利令慢性疼痛预期受挫之后。
4. IPO窗口只向同类最佳项目开放
Eric 曾统计约15家准备在一季度IPO的私营公司，目前其中4家已经公开提交文件。银行和VC都知道，震荡市场要求先推出最强项目，因此 Maze 和 Metsera 应被视为经过筛选的测试案例，而不是无差别发行重新回归的证据。
他担心的是市场接纳度：除去减重赛道的热门项目，早期IPO可能由内部人士大比例认购，因为许多公众投资者仍在“舔舐伤口”，不愿参加路演。强劲的首日交易可能改善需求，但市场仍被那些先上涨、随后回吐涨幅的公司“咬过一口”。
Paul 在二级市场交易中看到了同样的谨慎。Vertex 在坐骨神经痛项目失败后从约390美元反弹，Neurocrine 也收复了由管线消息驱动的跌幅；他将两者解读为市场对盈利、稀缺、高质量公司的防御性需求，而不是对管线热情的重新回归。对于更小的二元结果标的，“现在必须既判断正确，又碰上好运气”。
Metsera 仍然提供了一个偏多样本：公司募资2.75亿美元，发行1,530万股，发行价18美元；Bloomberg 据报显示其成交价接近280美元，讨论中据此推算公司价值约30亿美元。Sam 喜欢其食欲调节激素产品组合的广度，但对安全性和耐受性暂不下结论；Brad 更感兴趣的早期项目是 D&D Pharmatech 的口服肽方案，因为他对小分子 GLP-1 持怀疑态度。
5. Akero 让晚期MASH成为重大可投资机会
Eric 称 Akero 的96周结果是 Akero、89bio 以及整个行业的“游戏规则改变者”。接受 efruxifermin 治疗的 F4 患者中，约39%实现肝硬化逆转，约为安慰剂组的2倍甚至更高；这类晚期患者的平均预期寿命据称只有约5年，使其未满足需求几乎达到肿瘤学级别。
这一结果也挑战了 GLP-1 药物将挤出 MASH 项目的担忧：GLP-1 尚未证明能够改善 F4 患者的纤维化。美国约有800万名 MASH 患者，已确诊并接受治疗的肝硬化患者也构成现成市场；如果纤维化逆转能够支持高价，药企面对的市场空间很大，但自身管线暴露相对有限。
市场的反应正是本期嘉宾希望生物科技行业获得的结果：Akero 上涨超过100%，89bio 受带动上涨约35%，Akero 融资4亿美元。Chris 将其归功于 CEO Andrew Cheng 的肝病研发经验，并回忆称，自 Intercept 早期里程碑以来，该领域一直只有缓慢、渐进式进展，因此这是一项值得关注的突破。
6. Sarepta 获得验证，Cargo 则经历了一次令人警醒的反转
Chris 过去曾批评 Sarepta 的研究设计和选择性披露，但这次认为 EMBARK 后续数据具有说服力。安慰剂组患者在1年后交叉接受 Elevidys 治疗时，年龄也比原先大了1岁，降低了改善仅仅来自生长发育的可能性；在这些年龄段出现的稳定状态，越来越像是真实的药物作用。
North Star 终点包括2项指标：完成 Gowers 征起身所需的时间，以及10米跑/走测试。两项结果都与最初接受治疗的队列一致，并得到安慰剂对照和匹配的前瞻性自然病史数据支持。Brad 将这组证据与 Elevidys 在主要终点未达标、且工作人员越权后仍获争议性批准联系起来：纵向数据能够解释为什么“事情并非总是非黑即白”。
Cargo 则带来了相反的教训。Eric 估计，10名观察者中有8或9人原本都会根据1期数据预期项目成功，但其 CD22 CAR-T 在持久性和安全性上均告失败，包括 HLH 发生率很高。回头看，单中心1期试验、生产工艺变化以及潜在的患者选择偏差都曾是警示信号——但这些都只是事后才能看见。
Cargo 终止项目并裁掉一半员工后，账上仍剩约3.6亿美元以上。Eric 认为，投资者当初投的是一个被视为商业资产的项目，而不是风险更高、尚未完成概念验证的项目；Brad 则反驳称，CD19/CD20/CD22 多特异性方案代表了更聪明的下一代 CAR-T 工程。Chris 以一名A轮投资人的身份总结道：“生物科技这行，最能让人保持谦卑”（biotech is very humbling）。
7. 资本仍然充裕，但重新配置的方向受到审视
Sam 最初认为，在Merck面临大型专利到期高峰之际，公司宣布100亿美元回购会令人泄气，之后改变了看法。Merck 已经积极开展授权和收购，其现金流与举债能力仍足以支持补强型交易；仅凭这项授权，不能证明管理层已经耗尽了外部机会。
大型药企并购仍高度集中于美国：2019年至2024年期间，约80%的交易标的是注册地在美国的公司；在 Sam 的数据集中，AstraZeneca 收购 Gracell 是唯一一笔中国收购。2024年并购标的中私营公司的占比升至68%，高于整个2019年至2024年期间略高于一半的比例，这与 IDRX、Scorpion 直接从IPO队列中消失的情况相符。
私募融资仍然可得。Curie.Bio 在设立约5亿美元的首支基金后，又推出规模更小的新基金以及一只按比例跟投的基金；a16z 的一份申报文件则显示，其目标规模约为10亿美元。Brad 还特别肯定即将卸任的 Takeda CEO Christophe Weber：Weber 将于2026年6月离任，由 Julie Kim 接任；在其任内，Takeda 从一家相对内向的日本公司转型为拥有大型马萨诸塞州研发基地的全球化组织。
23andMe 面临的问题不只是资本稀缺。Chris 提到了数据泄露、董事会成员辞职、现金持续减少，以及公司新近宣布的战略出售。尽管品牌知名度极高，公司只有约1,500万份基因样本，这凸显了同时维持消费业务和数据业务的难度。
Paul 在 Sage 和 Biogen 的关系中看到了类似的资本配置难题。Sage 拒绝 Biogen 的报价后，独立发展仍可能创造价值；但如果 Biogen 提高报价，可能是“对所有人而言最好的路径”。与此同时，Biogen 投资者希望公司在外部业务拓展上的力度，明显超过这笔 Sage 交易。