第131期｜2025年2月14日

摘要

• 生物科技市场情绪重回“寒冬将至”甚至“寒冬已至”，但 Yaron Werber 认为，市场底部可能还要约3个月才会出现。 他持续15年的投资者调查显示，选举前小盘股情绪一度创下纪录高位，随后急剧恶化；同期 XBI 已“整整5年毫无变化”，而标普500指数翻倍。历史上，类似的平淡开局通常对应全年持平至下跌。
• 即便是资产成熟、基本面可信、IPO募资足以支撑到关键催化剂落地的公司，融资环境依然敌意十足。 Septerna 和 Upstream Bio 在2025年分别下跌50%和54%，期间并无公司层面的新闻，投资者仍在定价未来融资需求、竞争压力和遥远的催化剂。Armistice Capital 用欠条处理赎回，又释放出另一重流动性警报：PIPE认股权证即便潜在收益极高，投资者需要现金时也可能难以变现。
• 新一批公司正在走向盈利，因为企业不可能无限期融资，但单靠盈利本身并不足以支撑生物科技估值。 BeiGene、argenx、Legend、Ascendis、SpringWorks，以及最终实现盈利的 Ultragenyx，都体现了商业化成熟；Sam Fazeli 的判断很直接：没人愿意持有“一家盈利增速只有每年10%的生物科技公司”。真正的赢家仍需证明业务会显著放量，或能把利润高效再投入研发。
• Moderna 给出的2025年收入指引区间为15亿至25亿美元，意味着其癌症疫苗仍是唯一可能改变公司增长轨迹的关键资产。 诺如病毒疫苗临床暂停、CMV项目进度走软、COVID-流感联合疫苗可能面临监管延迟，以及 GSK 将 RSV 疫苗描述为“2家玩家的市场”，都让这项读出变得更加重要。Bristol Myers Squibb 的 Opdualag 辅助治疗黑色素瘤试验失败，虽然移除了一个潜在竞争标杆，也提醒市场：看似合理的辅助治疗试验同样可能失利。
• SpringWorks 是一个可信的近期并购候选标的，而差异化肥胖症药物故事仍需要更硬的数据验证。 Werber 预计 Merck KGaA 会在次周左右与 SpringWorks 达成交易，理由是 Ogsiveo 上市速度快、Gomekli 获批标签更广；相比之下，Aardvark IPO定价16美元，上市后立即跌至约13.70-13.80美元。Fazeli 认为，在 Aardvark 拿出“真正硬核、高质量、可复制的肥胖症数据”之前，看不到一条清晰的收购路径。
• FDA政策是真正的双向交易：改革可能加速研发，但粗暴裁员可能让审评能力在未来数年受损。 Steve Usdin 认为，在弄清楚机构需要什么之前就先裁员，“逻辑上是倒置的”；尤其是审评人员通常需要约2年才能具备生产力，而大部分药品审评人员的经费来自行业使用费。真正的较量在于，成功究竟是裁掉更多人，还是更高效地交付更多安全、有效的药物。
• NIH面临更尖锐的组合：改革目标确有合理性，但系统性削减可能动摇整个生物科技研发基础。 Usdin 同意 NIH 过度规避风险、资助过多同质化研究，而且在约500亿美元预算下并没有产出“每年500亿美元的科学成果”；但裁员可能冲击科研合作、SBIR资金、传染病研究，以及基础研究向产品转化的链条。他对未来1年的判断刻意保持二元化：行业大概率会“好很多或差很多”，而不会只是原地不动。

精读

1. 市场接近底部的情绪正在回归，但历史上的筑底过程尚未完成

• Chris Garabedian 借 Adam Feuerstein 的“生物科技正处于黑暗之地”描述当前低迷：约700家上市生物科技公司中，约200家股价低于现金价值；更激进的建议是，先让3家公司退市，再允许1家公司进行IPO。Ginkgo Bioworks 联合创始人 Jason Kelly 则以 Lilly 和 Novo 创造价值为反例，但 Chris 认为这只是个别例外，不能证明行业整体健康。

• Werber 的“情绪温度计”每季度调查150-180名投资者，受访者主要是美国生物科技行业专家，策略上也更多是多空结合而非纯多头。他说：“历史是一个睿智的顾问，虽然并不总是完美，但它大多数时候的预测力更强。”过去24年中，只有3年开局大致持平，而这些年份最终通常也是持平至下跌。

• 市场情绪曾从投资者躲进大盘股，转向选举前对小盘股的创纪录热情，随后又剧烈反转。Werber 现在听到的说法是：“从来没这么糟过。完了。VC模式坏掉了。”这种极端言论通常意味着底部已近，但异常悲观的情绪通常还要2个季度才能见底；他估计可能还需要3个月。

• Fazeli 用更简单的计分板观察市场：XBI“整整5年毫无变化”，同期标普500指数翻倍。他认为1月核心及总体 CPI 意外偏强可能只是“1月效应”，但也警告，关税和其他通胀压力最终仍可能迫使利率再次上调。

2. 流动性和IPO后的表现，比上市首日需求更重要

• Armistice Capital 用于赎回的 IOU，似乎反映出同一只基金内部存在两个组合：流动性较高的持仓，以及通过 PIPE 累积的非流动性认股权证。Werber 指出，交易成功时认股权证可能“极其赚钱”，但难以快速变现以满足赎回；Chris 则认为，考虑到该基金约有250个上市持仓，这一情况尤其值得关注，同时提醒不要把单只基金的情况外推成行业趋势。

• IPO候选公司的质量已经明显改善：项目更靠后期、数据更多、团队履历更强、作用机制也更具差异化，但上市后的交易表现依然糟糕。在没有公司特定新闻的情况下，Septerna 在2025年内下跌50%，较高点跌去60%；Upstream Bio 年内下跌54%，较高点跌去74%。

• Werber 总结了当前投资者最担心的3件事：未来融资、竞争暴露，以及缺乏足够催化剂。即便是资金充裕的公司，也会陷入自我强化的螺旋：估值下跌凸显其未来5年可能需要筹集数亿美元。“好消息是，市场反响很好。问题是，这种反响能维持多久？”

3. 商业化成熟带来现金流，但不会自动获得增长溢价

• Werber 看到“大量不可思议的创新”正在进入商业化规模阶段：BeiGene 和 argenx 有望在2025年实现盈利；Legend 和 Ascendis 预计在2025年末至2026年间实现盈利；SpringWorks 可能在上市后2年内实现盈利；Ultragenyx 则可能在2026年末至2027年、再推出4款产品后实现盈利。背后的强制机制很简单：“公司现在已经不可能永远融资下去了。”

• Chris 回忆，过去行业常见的打法是延后盈利，以维持管线估值，Vertex 持续向研发投入就是典型案例。Fazeli 认为关键区别在于增长：argenx 可以靠陡峭的商业化放量支撑持有逻辑；但一家盈利每年只增长10%的生物科技公司，既没有传统生物科技的上行空间，也没有足够吸引力去支持再投资。

• Ascendis 的 Yorvipath 在欧洲取得进展后，正在美国甲状旁腺功能减退症市场强劲上市；TransCon CNP 则计划在当季提交申请，正面挑战 BioMarin 的 Voxzogo。Werber 正等待 AstraZeneca 的3期 eneboparatide 结果，数据预计很快公布，但他认为这款每日注射产品可能落后约18个月，而且“有点像同质化产品”。

• Exelixis 的 CABO 系列全球销售额已超过20亿美元，神经内分泌肿瘤适应症仍有上行空间，仿制药保护期则延续至2030年。但公司下一轮增长取决于 zanzalintinib：早期证据尚未显示其相较 CABO 有足够差异化，因此收购可能性不高；即将公布的头颈癌和结直肠癌数据将是决定性因素。

4. Moderna 的癌症疫苗必须抵消现有业务选择权的减弱

• Moderna 维持了近期发布的2025年指引，但15亿至25亿美元的收入区间仍然很宽，市场一致预期也略高于公司指引。Fazeli 表示，2024年一度看起来像是底部，“现在2025年可能才是底部”；诺如病毒疫苗临床暂停、CMV项目进度，以及 COVID-流感联合疫苗监管路径的不确定性，都放大了波动。

• Fazeli 认为，癌症疫苗这一事件“将改变这家公司的轨迹”。其对照2期黑色素瘤试验规模较小，Keytruda 对照组的表现弱于预期，因此市场始终存在一个挥之不去的问题：预计在年末、也可能到2026年公布的更大规模辅助治疗数据，究竟会表现如何。

• Bristol Myers Squibb 的 Opdualag 在转移性黑色素瘤中有效，但在辅助治疗中失败。Fazeli 认为这对 Bristol 不利，同时表示 Moderna 的一个负面因素已经被移除，因为 Opdualag 原本可能抬高辅助治疗的竞争门槛；但另一方面，一项市场普遍预计会成功的试验却失败了，这也进一步凸显 Moderna 与 Merck 合作项目的不确定性。

• GSK 将 RSV 疫苗描述为“2家玩家的市场”，这一表述异常直接，似乎基于支付方交流以及 Moderna 的 RSV 销售表现。Fazeli 不认为这是傲慢，而是又一个令业务承压的因素，也意味着癌症疫苗取得积极结果的重要性进一步上升。

5. 肥胖症差异化需要数据证明，SpringWorks 则展现出清晰的战略契合度

• Fazeli 将 Metsera 相对传统的 GLP-1、GIP 和胰淀素管线，与 Aardvark 通过 Prader-Willi 综合征和下丘脑性肥胖切入市场的更复杂路径进行了对比。Aardvark 以16美元、即发行区间下限融资约9400万美元，上市后股价立即跌至约13.70-13.80美元。

• Rhythm 在 Prader-Willi 综合征领域提供了约20亿美元的估值参照，但其研发阶段领先得多，作用机制也不同。Aardvark 的 ARD-101 联合 DPP-4 抑制剂已有增强 GLP-1 疗效的早期证据，但 Fazeli 希望看到与越来越强的对照药物进行有意义的试验，包括 tirzepatide 以及即将出现的“三联 G”。

• SpringWorks 的 Ogsiveo 大幅超出上市首年预期：美国销售额约1.7亿美元，而市场共识仅为4500万至5000万美元；欧洲市场预计在2025年晚些时候启动。新获批的 Gomekli 覆盖成人和儿童神经纤维瘤病，标签也比 AstraZeneca 的 Koselugo 更干净。

• 历史上，Ipsen、Jazz、Servier 和 Exelixis 等潜在买家都被认为体量太小，难以完成一笔约50亿美元的交易，而 SpringWorks 资产组合销售额约为15亿美元。Merck KGaA 已确认双方在讨论交易，Werber 预计交易会在 SpringWorks 下周四公布财报前达成。Merck KGaA 约600亿美元市值、210亿美元销售额、全球覆盖，以及神经科-肿瘤科业务布局，都让这笔交易具备可信的战略契合度。SpringWorks 股价在 JPMorgan 会议后已从32美元上涨；Chris 提到，股价近期创下多年新高，超过60美元，2021年高点则为90美元。

6. 股价低于现金的公司可能蕴含有价值的科学资产，但现金跑道仍是核心约束

• Xilio 与 AbbVie 达成发现阶段期权交易后，股价上涨约117%，但即便计入新增交易收入，公司仍处于现金价值以下。Xilio 将继续开展隐匿型 T细胞接合器的发现研究，而现金跑道只覆盖至2026年第一季度；除非协议本身或新数据重新激发投资者需求，否则公司可能很快需要再次融资。

• 这一平台可以同时遮蔽 CD3、抗原结合位点，甚至共刺激成分，但 Fazeli 拒绝直接宣布隐匿型接合器迎来复兴。其他隐匿型接合器项目需要更长时间的随访，以证明更高剂量确实能转化为更高疗效：“隐匿型技术领域还有不少工作要做。”

• Chris 补充说，他所在公司此前投资的 Landos 当时以负企业价值交易，最终被 AbbVie 以超过200%的溢价收购，这支持了一个判断：AbbVie 可能会买入那些估值被压低、但与自身管线契合的上市公司。

• AnaptysBio 的 PD-1 激动剂用于类风湿关节炎时，Fazeli 一开始承认“让我非常害怕”，因为该药抑制T细胞活性的方向，恰好与肿瘤免疫治疗相反。但12周疗效大体可与 Rinvoq 比肩，推动股价从约12-13美元升至20美元以上；第12周至第14周的表现仍未明确，而 Lilly 停止类似项目，也让市场无法判断这是机制画像问题，还是公司项目优先级调整。

7. FDA的命运取决于衡量标准是改革，还是单纯削减人数

• Usdin 的基准判断是：“一切都不确定。”FDA面临人员削减、每4人离职只能补1人的限制、重返办公室压力、士气低落，以及科学领导层可能被撤换等问题；如果10%的裁员集中在烟草产品中心，生物医药业务或许可以少受影响，但如果审评人员减少10%，就可能错过 PDUFA 截止日期并造成严重延误。

• Usdin 认为，Marty Makary 到任后最重要的领导层问题，将是 CDER 主任 Patrizia Cavazzoni 的继任人选。相比 FDA 局长，CDER 主任对药物开发者关心的问题拥有更大的日常影响力。

• Fazeli 问 FDA 是否存在可以被裁掉的冗员。Usdin 的回答区分了潜在低效与鲁莽的执行顺序：先裁10%-20%，再分析机构需要什么，“逻辑上是倒置的”。审评人员可能需要2年才能具备生产力，如果削减判断错误，等到错过审评期限才发现问题时，已经无法及时恢复。

• Chris 和 Usdin 指出了其中的核心矛盾：大部分药品审评人员的经费来自行业使用费，因此削减这部分岗位未必能节省纳税人的钱。DOGE 可能用裁掉多少人来衡量成功，而 Makary 可能会用能否更高效地交付更多安全、有效药物来衡量；生物科技需要可信的监管，而不是不加区分地放松监管。

8. NIH改革有其合理性，但扰动可能切断生物科技的科研根基

• Usdin 对更广泛的政策前景列出了潜在上行因素：推动药品制造回流美国、修复 IRA 医疗保险谈判机制、改革 PBM、恢复研发费用当期全额抵扣、回归传统反垄断执法，以及两党提出恢复儿科优先审评凭证的法案。与之相对的是，最惠国国际参考定价机制是否重新启动，仍存在不确定性。

• Usdin 认同 Jay Bhattacharya 长期以来对 NIH 的批评：机构过度规避风险、首次资助发放得太晚，并且资助了过多同质化研究。他说：“我们显然没有从每年约500亿美元的 NIH 支出中，获得每年500亿美元的科学成果。”

• NIH 面临的风险比 FDA 更严重：Bhattacharya 关于 COVID-19 的表态，按 Usdin 的说法并无科学依据，这令人担忧重要的传染病研究可能被逆转；而对制药业影响力的担心，也可能破坏一条关键的科研衔接。产业界与 NIH 资助研究人员的合作，以及面向小型生物科技公司的 SBIR 资金，都可能受到影响，而替代性使命究竟是什么仍不清晰。

• Werber 在结尾将政策取舍压缩成一个问题：1年后，行业会变得更好、维持不变，还是更加焦虑？Usdin 否定了中间选项——“要么感觉好很多，要么差很多”——因为到那时，人员削减的后果、Makary 的改革、CDER 领导层变化，以及行业使用费重新授权，都应当显示系统究竟得到改善，还是被“彻底搅乱”并演变成实际运营问题。