第136期 - 2025年3月28日

摘要

• Biotech 2025年的抛售，更像是买方罢工与被迫卖出，而非科学基本面恶化：XBI报$84.45，本周下跌4%。 Tim Opler听到市场传闻，但没有具体基金承认：部分基金，包括此前做多市场却跑输的基金，在需求不足的情况下可能正面临LP赎回请求；Bruce Booth则指出，过去5年和10年里，S&P相对XBI均跑赢约10,000个基点。基本面仍然向好，但“感觉并不好……尤其是在至暗时刻到来之前”。

• 风险投资每季度投入仍接近50亿美元，但资本正集中到数量大幅减少的公司。 2018-19年每季度新获融资的公司约100家，2021年峰值达到180家，如今仅略高于50家，待滞后数据补齐后或为70家；与此同时，平均融资规模从4600万美元升至5600万美元，再升至6500万美元。Booth的逆周期判断是：如果公司以“纪律和资本效率”打造，收缩期反而可能孕育强劲的投资批次。

• PIPE或许在提供必要现金跑道，但代价是疏远生物科技所需要的全市场型投资者。 讨论中的分析显示，大部分回报都产生在投资者被带入墙内与公开披露之间，之后几乎没有新增alpha；Tim用了一个令人不适的简称——“法律意义上的内幕交易”（“legal insider trading”）。Chris补充称，平均回报为正，但中位数为负，约2/3的交易最终失败。不过，对现金紧张的发行人而言，“牌桌入场费就是你得露点肉”。

• 即使按报道药品审评人员受到保护，计划中的HHS削减仍将带来重大的FDA执行风险。 Tim描述了一个82,000人的部门将裁减10,000人、另有10,000人自愿退休，并以一种人员分配假设说明FDA编制可能从19,700人降至12,200人。随着中国继续扩充监管和药物研发基础设施，他的战略性反对意见很直接：“我们希望让FDA更容易履行职责”，而不是更难。

• J&J针对AstraZeneca Tagrisso的EGFR肺癌挑战具备可信疗效，但最终仍是耐受性与采用率之争。 Rybrevant联合EGFR TKI带来了无进展生存期获益，并将总生存期延长约1年，但面对的是每日口服的既有方案，皮肤毒性和静脉输注负担都很关键；皮下注射Rybrevant只能解决其中一部分问题。AstraZeneca仍有Tagrisso联合化疗，以及颇具潜力的savolitinib组合，因此最终结果将由医生行为决定，而不是由一句“新王登基”的标题决定。

• 中国正从快速跟随者进化为first-in-class项目的来源，进而改变药物引进和信息披露策略。 中国来源分子在大型药企引进项目中的占比，从2024年的31%升至2025年截至目前的41%，按首付款金额计算的占比更高；Tim在杭州会见的团队包括下一代ASGPR降解剂开发者，以及一种旨在实现功能性HIV治愈的体内细胞疗法。Booth的结论是，忽视中国的投资者正在“错过这班船”；与此同时，美国初创公司可能推迟专利申请，并将披露时点安排到更晚，以阻止快速跟随者。

• 肥胖症仍是一场制造与市场准入竞赛，重要性不亚于机制竞赛。 Novo Nordisk向United Laboratories支付2亿美元首付款，另有最高20亿美元或有付款，换取UBT251在中国以外地区的权利；该药12周减重16.6%，有望在Lilly的retatrutide之后较快进入市场。超过100家开发商正在推进160款药物，Dave Ricks的判断依然成立：“如果机制相同，疗效就会相同。这里没有魔法。”

• 罕见病数据显示，小众且被忽视的适应症仍能创造数十亿美元价值，但重大证据风险依然存在。 Soleno股价在Vykat XR获批治疗Prader-Willi综合征后，从18个月前约4-5美元升至70美元以上，平均价格接近50万美元，预计峰值销售额约20亿美元。Wave的exon-53 DMD候选药将起身时间改善了超过3秒，但其仅有11名患者、开放标签、采用历史对照的试验设计，使新任FDA的审批门槛成为核心不确定性。

精读

1. 被迫卖出压过生物科技基本面

• Tim Opler在盘面层面的快照是：XBI报$84.45，本周下跌4%。科学、资产和管理团队并未突然恶化，“眼下实际基本面并没有那么糟”。真正变化的是，在特朗普政策和宏观经济不确定性下，边际买方需求发生了变化。

• 更直接的压力可能来自机械性卖盘。2位基金经理都提到被迫卖出的传闻，其中一位此前曾准确预判Armistice的消息人士称，部分基金过去表现强劲；但也有一些做多市场的基金在2025年大幅跑输，随后面临LP赎回请求。“市场上的买方就是不够，接不住这股卖盘。”

• Bruce Booth给出了资产配置层面的解释：过去5年和10年里，S&P相对XBI均跑赢约10,000个基点。对于以宽基指数为基准的管理人而言，生物科技因此从加分项变成了拖累；这也反转了此前10年间的格局——低配该板块往往意味着跑输。

• Booth还提醒，“僵尸”生物科技公司是周期性现象，并非新问题：他回忆称，1991年IPO的公司到2010年仍有不少交易价格低于或接近发行价，2005-07年上市的公司也有一批在数月内跌破发行价。

• Sam Fazeli给出的全市场投资者检验更简单：生物科技已经落后5年，为什么不去买被压低、但能产生现金流的Nasdaq或S&P公司？他随后纠正自己的说法，称Nasdaq 100和S&P在近期均下跌约8%。“买这些回调容易得多。”至于生物科技如何走出自己的“至暗时刻”，他承认：“我完全不知道。”

2. 公司成立数量崩塌，资本反而更加集中

• Booth的新一轮融资数据表明，2018-19年每季度约有100家新生物科技公司获得融资，2021年Q1峰值约180家，如今降至略高于50家；待数据报告完成后，或许会达到70家。这意味着相较泡沫期收缩60%-70%，也显著低于疫情前的常态。

• 但风险投资每季度部署的资金仍接近50亿美元，形成了Booth见过最大的平均值与中位数融资规模偏差。Tim的另一组数据则显示，今年平均融资规模为6500万美元，去年为5600万美元，前年为4600万美元；剔除Bain和ARCH后，资本集中的现象仍未消失。

• 无法进入公开市场的后期公司，正通过重新定价的Series B、C和D轮融资，在价格上被迫让步。尽管如此，Booth仍认为这是一个颇具吸引力的公司创设环境：Nimbus诞生于2009年春季底部附近，Kymera则成立于2015-16年的动荡期。前提是，公司必须以纪律和资本效率来构建。

3. PIPE解决现金跑道，却排斥全市场型投资者

• 团队讨论的PIPE分析显示，大部分投资者回报产生于收到保密信息与公开披露之间，之后几乎赚不到钱。Tim刻意用了一个令人不适的描述——“法律意义上的内幕交易”（legal insider trading）：投资者先看到数据，再以让利价格获得融资，并捕捉公开披露带来的跳涨。

• Chris Garabedian指出了平均数掩盖的分布差异：PIPE的平均表现为正，但中位数为负，约2/3的交易没有成功。这些交易可能跑赢XBI或部分小盘股基准，却不能算作一种普遍成功的策略。

• 发行人的辩护理由仍然是活下去。公司理想情况下应持有至少3年的现金，但很多公司做不到；在当前市场，被带入墙内可能是一种“必要的恶”。Tim概括了这笔交易：“牌桌入场费就是你得露点肉。”

• Chris认为，行业层面的代价是排他性。全市场型投资者看到这种特权式尽调后，会得出自己无法在平等条件下评估生物科技的结论，从而进一步加剧买方短缺，也让PIPE变得更有必要。

4. FDA收缩将监管问题转化为竞争力问题

• Tim先从已公布的数字讲起：HHS将在一个82,000人的组织中裁减10,000人，另有10,000人自愿退休，意味着最终剩余62,000人。预计超过2/3的削减将集中在FDA、CDC和NIH，而不是在整个HHS内部按比例分摊。

• Chris转述的报道是，FDA将裁减约2,500人，约占HHS裁员人数的25%-30%，最高接近1/3，并且据称不会影响部门审评人员。Tim认为，若把自愿离职计算在内，实际算术并没有那么令人放心。

• FDA在2019年约有19,000名员工，2024年初为19,700人。Tim举出的一个非官方示例是：FDA承担3,000名自愿离职员工和另外3,500名被裁员工，最终编制降至12,200人。即使保护药品审评人员，压力也会转移到工厂检查、食品安全、烟草监管、沟通、政策、人力资源及其他同样影响机构运行的职能上。

• 在约50家组合公司中，Booth没有看到选举后4-5个月FDA沟通出现实质性恶化。但这些观察数据距离最新一轮裁员仅早了48小时，他认为很难想象如此大规模的削减不会影响审批时间、沟通质量和药物开发。

• 竞争层面的对比进一步放大了担忧：中国正在增加制药基础设施，同时监管机构也在加快早期患者准入。Booth的公司往往已经选择在澳大利亚、欧洲或英国启动项目，因为这些早期监管机构更加协作；如果美国的pre-IND讨论限制SAD/MAD递增方案，美国项目通常也会准备平行转向其他地区。Chris仍保留一种乐观情形：Makary领导下的FDA或许能降低这些壁垒，同时不牺牲监管严谨性。

5. 肺癌与膀胱癌数据表明，疗效必须建立在可执行的给药方案上

• 在EGFR突变非小细胞肺癌中，AstraZeneca的Tagrisso仍是标准治疗，也是J&J试图取代的对象。Rybrevant联合EGFR靶向TKI改善了无进展生存期，并将总生存期延长约1年，但它面对的是每日口服药，同时伴随静脉输注负担和棘手的皮肤问题。

• 皮下注射Rybrevant可以改善给药方式，并缓解部分不良事件，但专门安排皮肤毒性讨论环节本身就说明，剩余问题依然真实存在。AstraZeneca还在推进Tagrisso联合化疗，以及来自Hutchmed的口服c-MET抑制剂savolitinib；Sam认为后者的深度疗效瀑布图足够有吸引力，Tagrisso的接班结果仍未尘埃落定。

• BioNTech的PD-L1/VEGF双特异性抗体BNT327在二线小细胞肺癌中的应答率从约60%降至42%。Sam认为，主要原因是入组了更多既往接受过免疫治疗的患者，同时认为其中位总生存期、无进展生存期、客观缓解率和疾病控制数据仍然合格。Sam认为一线数据支持进入Phase 3，但蜘蛛图中仍有太多患者在2个月或4个月时进展，不能据此宣布一场没有附带条件的胜利。

• CG Oncology的膀胱内溶瘤免疫疗法在112名BOND-003非肌层浸润性膀胱癌患者中取得了不错的完全缓解率，安全性看起来也略优于J&J的TAR-200。由于原位癌和乳头状病变的构成存在跨试验差异，直接比较并不容易；更大的问题是商业化：“谁想和Johnson & Johnson正面交锋？”合作或被收购的重要性，可能不亚于再多一点疗效。

6. 中国创新浪潮正在重写药物引进与保密策略

• DealForma数据显示，中国来源分子在大型药企引进项目中的占比，从2024年的31%升至2025年截至目前的41%，按首付款金额计算的占比更高。Tim表示，与他2024年11月访问时相比，仅仅4个月后，中国已经发生了实质性变化。

• 这种转变不仅是数量上的，也是质量上的。一支中国团队正在针对新兴ASGPR细胞外降解剂的弱点进行设计；另一位杭州科学家则摒弃了用传统CAR-T实现功能性HIV治愈的假设，展示了体内细胞疗法替代方案的早期研究。杭州的新公司生态“就像Kendall Square……甚至可能更好”（“just like Kendall Square…maybe better”）。

• Booth认为，中国既是新公司的资产来源，也是现有产品组合的项目来源；美国团队仍然可以在转化和开发环节增加创新。但快速跟随者的出现正在改变披露激励：靶点、专利和项目可能会一直保密到开始给药。Sam更广泛的判断是，生物科技不像AI那样存在半导体瓶颈——这里“真正的门槛在于你有多少人、愿意砸多少钱，以及科学家有多强”。

7. 肥胖症与罕见病正在制造截然不同的价值曲线

• Novo Nordisk向United Laboratories支付2亿美元首付款，另有最高20亿美元里程碑付款，换取UBT251在中国以外地区的权利。Sam理解该药是一种单分子GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂；其12周减重16.6%，具备竞争力，但Lilly的retatrutide已经进入Phase 3，预计在2025年末公布数据。

• 超过100家药企正在推进160款肥胖症药物，高于8月时的120款；其中超过40%处于Phase 2，许多项目来自中国。Sam采纳的Dave Ricks规则是：“机制相同……疗效就相同。”这意味着，相比1-2个百分点的疗效差距，制造能力、患者可及性和市场份额执行将更能决定胜负。

• Novo还向Lexicon支付7500万美元首付款，获得一款临床前ACLY抑制剂，目标是影响饱腹感和能量消耗。Sam尚未对这一陌生生物学机制形成判断，但对估值的第一反应很明确：“一款临床前资产卖7500万美元首付款，听起来相当激进。”

• Soleno的Vykat XR获批治疗Prader-Willi综合征后，股价从此前约4-5美元升至70美元以上。暴食评分从超过9分降至3分以下，标签中的安慰剂校正差异为5分；按体重计的平均定价接近50万美元，预计峰值销售额约20亿美元。

8. 转化仍是雄心科学与持久公司的闸门

• Wave的exon-53 DMD项目将起身时间改善了超过3秒，并显示出支持性的dystrophin、肌酸激酶、纤维化和方向性功能数据。但开放标签研究仅治疗11名患者，且采用历史对照，因此FDA的接受程度、可能召开的咨询委员会，以及Sarepta既往exon-skipping获批先例，将成为决定性因素。Chris还指出，exon skipping是Sarepta前3个获批产品背后的机制；在近期基因疗法安全性担忧升温后，这一机制仍属于DMD治疗工具箱。

• Tim从Paracelsus和1620年讲起，回溯了制药行业追求永生的历史，随后将当今庞杂的研究文献归纳为3种可行策略：清除衰老细胞，将细胞重编程至更年轻的表型，或直接替换细胞。他并不是在承诺“这颗药明天就能出现”，但认为该领域正逐渐具备转化条件，甚至可能“让肥胖症看起来都像一个很小的适应症”。

• 收尾的公司动态仍然给这份乐观情绪加上了现实约束。Lyndra无法为其精神分裂症关键性试验融资，最终停止运营；Entrada和ElevateBio宣布裁员，规模均为两位数；23andMe在未能找到买家或投资者后申请破产。联合创始人Linda Avey讲述了公司的创立、自己被替换为CEO以及从中吸取的教训，这构成了这个知名品牌失败后最有价值的复盘。