第138期 - 2025年4月11日

摘要

• 市场最令人不安的信号，不是股市剧烈拉锯，而是债券收益率上升与美元走弱同时发生。 白宫宣布暂停大部分加征关税90天后，道指一度上涨约2,500点，Paul Matteis 看到 NASDAQ 上涨8%，但公司基本面几乎没有进入投资者讨论。Brad Loncar 警告，资金可能正在撤离，因为“游戏规则已经不像过去那么稳固”。

• Biotech 的催化剂门槛，已从具有提示性的证据升至真正能够证伪看空逻辑的数据。 Paul Matteis 表示，投资者不再满足于“原理验证”（proof of principle），而要看到“扎实的概念验证”（firmly proof of concept）或真正能够去风险的结果；Tess Cameron 则认为，公司应优先公布完整、具备上下文的数据集，而不是连续披露单个患者数据。即使瑕疵可以解释，核心持仓者之外的投资者也可能“几乎不会给予任何宽容”。

• 私募资本依然充裕，但低迷的公开市场可比估值正让新公司的经济账越来越难算。 近年完成募资的基金据报已筹得超过350亿美元，但新公司成立数量却处于超过10年来低位；Chris Garabedian 强调，风投估值必须从最终公开市场估值“倒推”。此外，公开市场股票遭遇重挫后，也开始争夺同一批资本，私募投资的机会成本随之上升。

• 特许权使用费融资可能成为 IPO 市场关闭、药企合作稀缺背景下的重要替代方案。 Brad 表示，小型特许权机构的“电话几乎被打爆”，一些机构甚至在远早于 Phase 3 的阶段就开始承担开发风险，并直接投资单个项目。它们还可以收购企业价值为负的“僵尸公司”，向股东返还现金并保留剩余资产；但 Cameron 警告，有些设有回报上限的特许权结构“本质上就是债务”，即使项目失败，公司仍需偿还资金。

• 围绕 FDA 的争论，已分裂为机构层面的警报与个股层面的乐观，而早期实际运转情况已经喜忧参半。 Eric Schmidt 认为，领导层更替、政治干预和人员削减正在造成“严重损害”；另一些人则认为，更偏自由放任的 FDA 可能保留甚至扩大对重症罕见病的灵活性。一些申办方称沟通正常且及时，但也有人遇到初级审评人员反馈相互矛盾、领导缺席、升级沟通渠道受阻，以及会议请求被推迟至提交 IND 之后等问题。

• 药品关税几乎无法建模，尽管以国家安全为由推动本土生产有其站得住脚之处。 Loncar 支持利用美国的市场力量——美国是这个行业的绝对巨头——推动制造业回流；Cameron 则认为，低利润率仿制药需要另一套处理方式，因为关税可能加剧短缺。已宣布的数十亿美元美国投资或许有助于企业博取政策好感，但迁移生产设施需要数年，也无法拆解历史形成的海外 IP 结构。

• 临床读出表明，预期管理和市场定位的重要性几乎不亚于数据本身。 Rhythm 在下丘脑性肥胖适应症上的 setmelanotide Phase 3 阳性结果，超过了刻意设定的保守门槛，并在极其严酷的盘面中跑赢预期；相比之下，Lexeo 公布看似有利的 Friedreich 共济失调数据后下跌约25–30%，Matteis 认为这部分是借流动性卖出。Schmidt 对当前催化剂的悲观总结是：“不存在所谓的好催化剂……只有坏和更糟”（There’s no such thing as good triggers… It’s bad and worse.）。

精读

1. 宏观市场急转，已将公司基本面挤出视野

• Loncar 的警告聚焦债券市场：按常理，市场波动应把资金推向美国固收资产，但实际却是收益率上升、美元走弱。如果投资者只是因为美国看起来不再那么稳固就撤资，“那将是一个非常糟糕的信号”，最终会传导至 Biotech。

• 暂停大部分加征关税90天带来道指约2,500点上涨，但市场很快又转弱。Matteis 在一次会议期间看着 NASDAQ 上涨8%，一名对冲基金投资者甚至觉得必须冲回办公桌——这是市场压倒基本面研究的罕见直观写照。

• Schmidt 说，打进来的投资者电话几乎与公司时间表、数据或个股无关。所有人都在临时充当经济学家、政治学家或国际税务专家，因为“脚下的大地真的正在移动”。

• 下行不是单纯的市值重估，而是结构性的：弱势持续过久，基金可能无法继续运作，Biotech 公司无法融资，卖方机构也无力维持团队。Schmidt 认为行业已经在收缩；若当前环境持续，“收缩幅度将非常剧烈”。

2. 投资者如今要求能够终结看空逻辑的催化剂

• Peter Marks 离任后，Matteis 看到资金最初涌向商业化公司和后期公司，但这一定位很快就变成共识。对于小盘股，催化剂如今必须证伪1至2个看空逻辑并创造价值，而不能只是展示“原理验证”（proof of principle）。

• Cameron 认为，催化剂的定义本身已经变了。即便一些小歧义在逻辑上可以解释，市场也可能重罚，这使得按患者逐个披露数据尤其危险；公司理想情况下应一次性公布“相当完整、扎实的数据集”，并提供足够背景，及时解释瑕疵。

• 平台型公司面临更严苛的融资循环：高现金需求压低股价，股价下跌又推高隐含稀释，稀释进一步压低股价。投资者因此会把现金需求与临床价值放在一起审视。

• 与头部持仓者保持密切沟通，或许能帮助公司消化那些可以解释的瑕疵，Cameron 说；但不深度参与这套投资逻辑的投资者没有动力等待。在这种盘面下，看似与基本面无关的瑕疵也可能变成整个交易的核心。

3. 闲置资本无法修复风投退出的失衡账本

• Garabedian 对比指出，新公司成立数量处于超过10年来低位，但近年完成募资的基金据报已筹得超过350亿美元。这些管理人都有明确的投资期，必须部署资本，投向新公司，或投向后续 Series B、Series C 和 Series E 轮。

• Bruce Booth 关于在下行期建公司的长期逻辑成立，但 Garabedian 的反驳在于经济账：风投估值必须从公开市场可比公司倒推。上市 Biotech 估值疲弱，使种子轮、Series A、crossover、IPO 和公开市场投资者都难以取得可接受回报。

• 发现阶段公司最难解这道题，因为进入临床前必须先投入大量资本。私募融资仍在发生——包括后期项目以及一笔超过1亿美元的 Series A——但投资者仍担心，最终什么样的证据才能带来收购或 IPO。

• Cameron 补充说，公开市场大幅回撤显著抬高了私募资本的机会成本。因此，从零起步的新公司需要与几年前成立的公司拥有不同画像；相比从创立之初搭建平台，资产授权引进可能更具吸引力。

4. 特许权使用费资本正向早期项目前移，或可清理僵尸公司

• 随着 IPO 窗口关闭、大药企交易前景不明，Loncar 预计未来1至2年，特许权使用费融资将“走到台前”。小型机构不再局限于已获批产品或 Phase 3 成功资产；一些机构愿意承担开发风险，换取未来特许权收入。

• 他的框架是按资产层面投资：特许权机构可以像对冲基金评估一只股票一样，为单个项目定价，避免暴露于整家公司。几十年来，市场一直试图打造以单个项目为标的的投资工具；如今这一模式或许终于拥有足够资本和需求。

• 特许权买方还可以收购企业价值为负的公司，向股东分配现金，同时保留早期资产，日后再授权。这为董事会提供了更干净利落的机制，用于关停那些持续存在、拖累行业的“僵尸公司”。

• Cameron 的警告很关键：不同结构在真正分担资产风险与“本质上”属于债务的特许权交易之间差异很大。有些交易中，项目成功时融资方回报封顶，但项目失败时仍须偿还；管理层必须看清下行风险究竟由谁承担。

5. FDA 既非一切照旧，也不能说已彻底失灵

• Schmidt 说，FDA 仍处于“悬而未决”状态。Janet Woodcock 等前 FDA 负责人公开反对近期变化；RFK Jr. 关于干预 Novavax 新冠疫苗流程的言论，则进一步加剧了对科学独立性的担忧。

• Matteis 将社会层面问题与个股问题分开看。政治干预虽然有害，但一些投资者认为，新 FDA 对细胞和基因疗法或重症罕见病的态度可能更偏宽松；如果此前谈妥的灵活监管路径能够保留，部分股票就可能被错误定价。

• Garabedian 持谨慎乐观态度，指出对延误、保守指导以及过度依赖动物毒理学的抱怨早于本届政府。原本就有更多公司在考虑赴美国以外开展临床试验，因此 Makary 减少动物试验的倡议，如果能落成具体指导意见，可能体现有用的务实主义。

• Cameron 认同这一方向令人鼓舞，因为 FDA 过去基本只会说：“把材料拿来，我们会告诉你是否合格。”没有具体标准，申办方理性选择就是重复传统工作；现代化需要可执行的指导意见，也需要有经验的员工负责落实。

6. 人员流失先在审评停摆前侵蚀反馈质量

• Loncar 的小样本令人安心：公司称与 FDA 沟通正常且及时，Denali 在提交 Hunter syndrome 加速批准申请的前一天和前一周，都与 CDER 对口团队有互动。他也承认，样本可能没有覆盖对口人员已经彻底更换的公司。

• Schmidt 描绘的则是更令人不安的图景：一些申办方发现资深审评人员已离职，初级审评人员给出相互矛盾的反馈，也没有有经验的官员可供升级沟通。一场会议在充分准备后仍缺少领导层参加；另一家公司则被告知不要寻求升级，因为 ombudsman 办公室没有合适人选。

• Cameron 说，她覆盖的公司情况参差不齐。一家私营公司被拒绝 pre-IND meeting，被告知 FDA 会在 IND 阶段审阅材料；她所在团队还在权衡，是在动荡中申请 Type A meeting，还是转向英国、澳大利亚或其他地区。FDA 可能正在筛选哪些公司可以获得会议，以及获得多少关注。

• Garabedian 提到，Pink Sheet 一位消息人士担心，拨款可能低于启动 PDUFA 所需的门槛；PDUFA 要求用户费用不得超过 FDA 总经费的50%。他还说，负责谈判用户费用计划的员工已经离职。Loncar 另行强调，项目经理往往是与申办方之间的“真正联络人”，关于他们可能成为裁员对象的传闻值得关注。

7. 关税是国家安全论点，却没有可投资的模型

• Matteis 坦率表示，没有答案：投资者不知道该如何对不同生产地点、IP 所在地以及可能的计算方法分别建模关税。更确定的影响是，它会让高贝塔行业的波动更大：“这要怎么做防守？”

• Schmidt 认为，关税主要适用于商业化公司，对 Biopharma 的伤害可能小于制造成本更高的行业。大公司可能会等待，因为迁移产能至少需要3或4年；在“我们甚至还不知道究竟要解决什么问题”的情况下，它们更可能先调整税务和生产核算。

• Loncar 以国家安全为由支持药品关税，并提到他认为 Novartis 对美国的投资承诺约为250亿美元。美国拥有谈判筹码，因为它远远是行业最大市场；而那些吸引制造和 IP 落地的国家，往往为这些药品支付低得多的价格。

• Cameron 明确区分品牌药与仿制药：仿制药利润率薄、海外产能集中，已经造成短缺，因此关税可能加剧最紧迫的供应风险。药企宣布投资在政治上很聪明，但其中一些项目本来就可能落地；而且，无法低成本拆解那些在美国企业税率为35%而非21%时建立的知识产权结构。

8. 数据让 Rhythm 受益、让 Lexeo 受罚，CNS 问题仍悬而未决

• 对 Matteis 而言，Rhythm 在下丘脑性肥胖适应症上的 Phase 3 setmelanotide 研究，是一堂“管理层预期管理大师课”。管理层持续设定保守门槛，随后超越该门槛；安慰剂组患者——其中一些还在使用 GLP-1 药物——在一年内仍持续增重，进一步凸显该人群未满足的需求。

• Lexeo 的 Friedreich 共济失调更新中，frataxin 数据噪声较大，LVMI 基线差异也大，但 Matteis 没看到重大意外，并认为结果总体有利。股价下跌25–30%看起来部分是借流动性兑现，并被市场对基因疗法商业化、终值以及 Sarepta 在 DMD 上受挫的“先卖后问”式重新审视进一步放大。

• Alzheon 的 APOLLOE4 Phase 3 研究总体未达到统计显著性。预先设定的轻度认知障碍亚组在 CDR-SB 上出现分离，Cameron 认为这一结果并不具统计显著性，因此问题仍在：现有逻辑是否足以支持转向更窄人群继续推进。

• Roche 的脑穿梭药 trontinemab 继续显示更快的斑块清除和更低的 ARIA 发生率；一例脑出血促使收紧入组标准后，没有再报告此类病例。Cameron 说，3.6 mg 高剂量组似乎没有出现 ARIA 病例。Amgen 的 CD19 抗体用于重症肌无力时，安慰剂校正后的 MG-ADL 评分从最初约1.88分改善至52周的−2.8分，竞争力高于首次披露给人的印象。