第160期｜2025年10月24日

摘要

• 生物科技的补涨交易终于启动：本月医疗保健是净买入最多的行业之一，生物科技敞口正逼近五年高位。 Baird 的 Brian Skorney 称，这轮启动发生在“没有疯狂估值”的背景下——不同于那些距离进入临床还有4年、却以10亿美元估值IPO的公司；科技的AI交易已将估值推至历史极端，生物科技却错过了这轮行情。uniQure 和 Praxis 展示了这一行业“捕获巨大阿尔法”的潜力：一项无效性分析结果不佳、但仍继续推进的项目，后来实现了数百%的上行。
• 融资悬顶的看空逻辑已经反转成交易完成后的FOMO。 多年来客户告诉 Skorney：“即使我看好这个故事……这些公司也会遭遇大幅稀释”；如今 Alto Neuroscience 本周上涨65%，部分受5,000万美元 PIPE 推动，Nurix 的2.5亿美元注册直接发行则回应了“面对BeiGene，CLL项目还能如何融资”的质疑。他的一贯建议是：“能融资时就拿钱，把资产负债表做厚，以熬过更艰难的日子。”
• Summit 筹集5亿美元，约一半来自内部人士——Bob Duggan 再次扮演首席出资人，市场对这一信号意见分裂。 Sam Fazeli 表示，面对一个有重要数据支撑的 Phase 3 资产，“你确实会想，为什么他们不能从机构投资者那里募到更多，还是他们根本不想？”他的结论是：“50%来自内部人士——看多、看空，我不知道。”
• Ivonescimab 的 HARMONi-6 给出了明确的 PFS 胜利——11.1个月对6.9个月，风险比0.6，即便 PD-L1低于1%也有疗效——但没有 OS 数据，“甚至没有对趋势的评论”。 Fazeli 的疑问在于：早期扫描后 Kaplan-Meier 曲线大多平行，而不受PD-L1影响的风险比也让人追问，“会不会主要是VEGF在发挥作用？”Skorney 虽然犹豫，但态度务实：“如果你成功了，你就是成功了，也就会成为标准治疗。”
• 交易流仍然广泛：Alkermes 以21亿美元收购 Avadel 的 Lumryz（2025年营收2.65亿–2.75亿美元），在 ALKS-2680 之前以具备增厚效应的嗜睡症业务作为切入口；Takeda 向 Innovent 支付12亿美元首付款，总交易价值约45亿美元，值得注意的是中国合作方保留 PD-1/IL-2 双抗 IBI-363 的全球共同开发和共同商业化权利。 Fazeli 对2025年中国交易的快速、附带限定的统计是：首付款约47亿美元，总潜在交易价值约845亿美元。
• TIGIT 正在悄然翻身：Arcus/Gilead 的 EDGE-Gastric 数据在一线胃癌中表现积极，AstraZeneca 的 rilvegostomig 对比 KEYNOTE-042 也表现良好，各项试验合计约8,000名患者的数据为其提供支撑。 Fazeli 仍然看多：“等试验读出后你们再来击落我”；与此同时，Arcus 股价在此前一个月上涨近50%。当前争论在于，AZ坚持同细胞双抗逻辑，还是 Arcus/Gilead 的双抗体方案更优。
• 欧洲拿出了硬数据：Tubulis 完成3.6亿美元 Series C，资金投向一款在全体卵巢癌剂量探索试验中取得59%缓解率的 NaPi2b ADC，欧洲VC市场也开始解冻。 Chris Garabedian 的基金在6周内完成3笔投资，他认为风险投资是“公开市场情绪的滞后指标——下行时如此，上行时也如此”；欧洲公司一直在“埋头苦干……等待投资胃口回升”。
• 本周非肿瘤数据说明，生物标志物改善与临床获益之间仍可能脱节。 Alector（股价下跌50%，裁员一半）命中 progranulin，却未达到 FTD 的临床共同主要终点；Arcturus 的吸入式 mRNA 恢复了 CFTR，却没有改善肺功能；Moderna 的先天性CMV疫苗 Phase 3失败；只有 Ventyx 的 NLRP3 心血管数据获胜，股价几近翻倍，可能触发 Sanofi 的首次谈判权，但 Sanofi 是否行动仍未确定。

精读

1. 补涨交易启动——而且比2021年更健康

• Chris Garabedian 开场提到，XBI 已突破100，并在多次回撤中守住这一关口。Skorney 从纽约路演带回的第一手感受是：投资者确实乐观，因为这轮行情是从XBI多年低谷中起飞，既“没有疯狂估值”，也不是“距离进入临床还有4年、却以10亿美元估值IPO”的公司。医疗保健是本月净买入最多的行业之一；生物科技敞口已升至五年高位。
• 核心逻辑是：AI追逐交易将科技估值推至“历史极端”，生物科技却基本错过了这轮行情，因此补涨不可避免。这个行业以“捕获巨大阿尔法”著称——上个月的 uniQure、上周的 Praxis 都是案例；其中一项无效性分析看起来不妙、但试验仍继续推进的项目，后来实现了“所有终点”，带来数百%的上行。
• IPO方面，Skorney预计市场会基于基本面加速。COVID泡沫曾推动公司过早上市，崩盘后，私募市场的公司池需要补课——“当时没有IPO的公司，现在都快进入临床了”，而这正是合理IPO潜力所在的阶段。
• Garabedian 对VC市场的判断是，风险投资“是公开市场情绪的滞后指标，下行时如此，上行时也如此”。他的基金在6周内完成3笔交易，分别是一家器械公司、一家诊断公司和痛风疗法公司 Crystalis；同行也重新适应了开支票。

2. Alkermes 以21亿美元收购 Avadel——增厚收益加嗜睡症商业切入口

• 这笔由 Luke Hermans 在 Baird 覆盖的交易涉及 Lumryz，一款直接与 Jazz 的 Xywav 竞争的羟丁酸类嗜睡症药物，预计2025年营收为2.65亿–2.75亿美元；适应症扩展研究仍在进行，“这还不是峰值”，两款产品有望并行增长。
• Skorney 的框架是，这是一笔少见的“一石二鸟”交易：既具战略意义、又能增厚收益，还能在 ALKS-2680 完成 Phase 3、这款 orexin-2 受体激动剂进入商业化之前，帮助 Alkermes 建立嗜睡症商业基础设施。它不是一笔超级重磅交易，“但足以对行业产生实质推动”。
• Garabedian 提到的类似案例是 BioCryst 收购 Astria。BioCryst 此前就是 Astria 的投资者；这笔交易同样扩大了商业版图，并巩固了其在HAE领域的领导地位。

3. 融资：Duggan 贡献一半内部资金，后续融资催生FOMO

• Summit 的5亿美元融资约50%来自内部人士。Skorney 提到，Bob Duggan 一直有为自己公司充当主要出资人的历史——Nate Vardi《For Blood and Money》一书的主角 Pharmacyclics，最终成为规模最大的交易之一，并带来了史上最好的产品之一；用“个人支票簿”承担一轮融资的一半，“绝对是看多信号”。
• Fazeli 认为有一点值得保留：内部人士参与几乎总是看多信号，“但在这种情况下，公司手里有一个数据有分量的 Phase 3 药物，你确实会想，为什么他们不能从机构投资者那里募到更多，还是他们根本不想？”Garabedian 补充说，市场还会想知道 Duggan 的出资相对于其个人净资产究竟有多大。Fazeli 的结论是：“看多、看空，我不知道。”
• 更大的变化在于，融资风险曾是行业最核心的看空理由——“他们怎么才能走到催化剂……最后会出现大幅稀释”。如今，融资解决了这个反对理由，反而制造出FOMO：Alto Neuroscience 先宣布 ALTO-207 的 FDA 沟通结果积极，随后以明确披露投资者的5,000万美元 PIPE 完成融资，本周上涨65%，部分原因正是这笔融资。
• Nurix 的2.5亿美元注册直接发行发挥了同样作用。市场此前的质疑是：在面对 BeiGene 这样更大的竞争者时，公司如何为推动 BTK 降解剂进入更前线的CLL研究提供资金；而现在，“这就是答案”，背后还有一批受市场认可的投资者。

4. Takeda–Innovent 标志着约845亿美元的中国交易年，Tubulis 扛起欧洲大旗

• 这笔交易包括向 Innovent 支付12亿美元首付款、以溢价认购1亿美元股权，以及约45亿美元的总潜在价值。核心资产 IBI-363 是一款 PD-1/IL-2 α偏向型双抗，Fazeli 认为其 ASCO 肺癌数据“相当令人兴奋”；交易包含全球共同开发和共同商业化权利，他很少见到“中国合作方还能保留部分权利”的案例，而且美国明确包含在内。交易还涉及 IBI-343，一款 Claudin 18.2 ADC，以及 IBI-3001——一款 EGFR/B7-H3 双特异性ADC——的选择权。
• Fazeli 对2025年的统计是“一个非常快速的分析，先加上限定”：中国授权交易贡献了约47亿美元首付款，以及约845亿美元的总潜在 biobucks 价值。此前 ASCO 期间，Pfizer/3SBio 也完成了一笔12.5亿美元 PD-1/VEGF 首付款交易。
• 欧洲的数据点来自 Tubulis：公司完成3.6亿美元 Series C 融资，“即使放在全球范围看，对一笔 Series C 来说也是相当可观的金额”，资金支持 TUB-040。这款抗 NaPi2b ADC 在 ESMO 公布的卵巢癌全人群剂量探索试验中取得59%的缓解率。Venrock 领投，Wellington、Sanderling、Nextech、EQT Life Sciences、Frazier、Deep Track、Bayern Kapital 等参与。问题在于，这笔融资是否足以支撑 Phase 3，还是应该先把现金储备做足再寻求合作，而不是在“金库空空”时就去找合作方。
• Garabedian 刚从 BioSpain 回来，他看到欧洲公司一直在“埋头苦干……等待投资胃口回升”。探索性研究成本并不高，公司可以先为3,000万美元 Series A 或8,000万美元 Series B 做好准备，等美国风险偏好回升。Fazeli 还指出，argenx 已站上500亿美元以上。

5. Ivonescimab 在 ESMO：PFS 明确胜出，但VEGF疑云仍在

• Akeso 的 HARMONi-6 是一项在中国开展的鳞状NSCLC研究，比较 ivonescimab 加化疗与 PD-1 加化疗，共纳入532名患者，中位随访10.3个月。利好数据是：PFS 为11.1个月对6.9个月，风险比0.6——“本质上只是增加一个机制，却能做到这个结果，相当不错”；在过去因VEGF安全性问题而受限的组织学类型中，不良事件可控，且在所有 PD-L1 分层中都看到明确获益，包括低于1%的患者。
• Fazeli 的看空角度是：没有 OS 数据，“甚至没有对趋势的评论”，而此前的 HARMONi 研究虽然显示PFS差异，却未能证明具有统计显著性的OS获益。早期扫描后，Kaplan-Meier 曲线大多保持平行，这引发了这样的担忧：早期由VEGF带来的肿瘤缩小，是否并未转化为延长生命；而风险比在不同 PD-L1 水平下都差不多，也留下“会不会主要是VEGF在发挥作用”的疑问。研究排除了出血风险较高的患者，美国市场能否复现这一结果也仍待观察。
• 竞争压力还在上升：PD-1/VEGF 竞争方案不断增加，新的NSCLC和胃癌数据也表现良好。Summit需要组合伙伴，就像 Pfizer/3SBio 以及 BMS/BioNTech 那样完成搭配。Summit 确实与 Pfizer 做过一笔交易，“但随后 Pfizer 又做了 3SBio 的交易”。
• Skorney 仍在权衡：“这真的和把 Avastin 与 Keytruda 联用有什么不同吗？这又重要吗？因为这些研究里根本没人把 Keytruda 和 Avastin 联用……如果你成功了，你就是成功了，也就会成为标准治疗。”

6. TIGIT 拒绝退出，靶点炒作周期争论升温

• Garabedian 提问：CD47、TIGIT 等新的免疫肿瘤学靶点，是否总会早早达到热度峰值，随后逐渐退潮？Skorney 认为取决于具体情况；他当年看多 Pharmacyclics，“最后还是低估了它”。但 TIGIT“非常独特……这是少数几次不算完全严谨、但具备一定严谨性的随机对照研究显示出巨大获益，而这一结果后来再也没有被复制”。
• Fazeli 仍然看多TIGIT：“我会继续看多TIGIT；等试验读出后你们再来击落我。”他的依据是同细胞机制：TIGIT×PD-1 和 CTLA-4×PD-1 双抗作用于同一细胞，尤其在采用条件性或部分条件性结合设计时，可能缓解部分类别毒性问题。至于 PD-1/VEGF，“我就说不好了”。
• ESMO 数据提供了新的验证：Arcus/Gilead 的 EDGE-Gastric 研究中，Fc失活的 domvanalimab 加 zimberelimab 和化疗，在一线胃癌治疗中展现出积极疗效；AstraZeneca 的 rilvegostomig（PD-1×TIGIT 双抗，ARTEMIS-1）对比 KEYNOTE-042，在 PD-L1 高于和低于50%的患者中都表现良好，全部试验合计约8,000名患者。当前争论是：AZ认为必须使用双抗，Arcus/Gilead则认为两种抗体“已经够用”。Arcus 股价此前一个月上涨近50%，“反映出部分投资者开始相信这一逻辑”。

7. Exelixis 的股价拉锯与“Incyte复兴”

• STELLAR-303 研究中，zanzalintinib 加 Tecentriq 用于三线CRC，最初令股价下跌：毒性高于预期，OS 为10.9个月对9.4个月，PFS“并没有真正超出基准”，同时这是一种可能成本更高的新机制，且需要静脉输注。
• 随后看多逻辑占了上风：三线患者已经接受过2线化疗，未必能承受下一轮；医生希望筛出能够持久获益的IO响应者；药物在既往接受VEGF药物后仍然有效；医生也认为毒性可控。Fazeli 表示：“会议结束后，看多者现在占了上风，我认为这可能是正确的判断。”
• Incyte 通过与 GenFleet 合作的分子进入 KRAS G12D 领域：剂量依赖性的肿瘤控制最高约86%，1,200 mg剂量下达到这一水平；600 mg剂量下 ORR 为64%，Fazeli 认为其表现可与 Revolution Medicines 的 zoldonrasib 媲美，而 GenFleet 自有的 GFH375 则从此前披露的水平降至约41%。Incyte 还展示了一款 PD-1×TGF-beta 双抗，其毒性“相较之下轻松得出奇”，与这一类别在GSK时代留下的安全性包袱形成对比。

8. 没有临床获益的生物标志物：Alector、Arcturus、Moderna，以及Ventyx这一个赢家

• Alector 的 latozinemab 是一款靶向 sortilin、与 GSK 合作开发的药物，研究纳入100多名额颞叶痴呆患者。它达成了 progranulin 生物标志物共同主要终点，却未达到临床共同主要终点，在其他次要或探索性终点上也没有显示获益；股价下跌约50%，公司裁员一半，而这距离其 TREM2 阿尔茨海默病项目失败还不到1年。Garabedian 的总结是：又一款依赖转铁蛋白受体穿越血脑屏障的脑部递送技术失败；一款半衰期更长的同系抗体将在明年上半年公布早期阿尔茨海默病数据。
• Skorney 的框架是，行业会不断迭代。solanezumab 曾靶向淀粉样蛋白，但“并没有有效穿过血脑屏障，接连多项研究都彻底失败”，然而如今这个领域已经有2款有效药。递送技术也是一样：“20年前，所有人都在嘲讽 Alnylam 和 RNAi……现在它已经进入主舞台。它们最终会走通。”
• 其他项目的成绩单是：Ventyx 的 NLRP3 心血管数据令股价几近翻倍，并可能触发 Sanofi 的首次谈判权，但 Sanofi 是否行动仍未确定；积极的帕金森病生物标志物数据还可能产生协同效应。Arcturus 的吸入式 mRNA 在6名患者、持续4周的治疗中恢复了 CFTR，却没有实质改善肺功能；股价此前下跌50%+，随后因4/6名患者黏液栓减少的结果反弹，公司计划推进15 mg剂量队列，随后开展一项20名患者、持续12周的研究。
• Moderna 面向16–40岁女性的先天性CMV疫苗 Phase 3失败；在中期病例数预警后，市场已经提前计入了这项研究的负面预期。骨髓移植后病毒再激活研究仍在继续，但“目标完全不同”。Fazeli 表示，他所举的mRNA成功案例都来自季节性呼吸道场景，至少在抗体层面，关键是要在正确时点给药；慢性感染“可能更难”。Garabedian 说，Moderna 正试图变得更像一家肿瘤公司，“真正的检验要看2026年和2027年”。