第164期｜2025年11月21日

摘要

• 生物科技并购在各研发阶段创下纪录，公开竞价也回来了。 Alkermes 似乎已经赢下 Lundbeck 对 Avadel 发起的、未经邀请的 23 美元报价，最终方案为每股21美元现金，加上仅与获批挂钩的1.50美元 CVR（Lumryz 相关，总对价约24亿美元）；与此同时，J&J 斥资30亿美元收购1期公司 Halda。按 Tess Cameron 的说法，这是史上金额最高的1期收购，超过 Merck 以27.5亿美元收购 VelosBio 的交易；Eric 转述称，这笔交易给 VC 带来了“接近10倍回报”。再加上 Novartis/Avidity 的1200万美元交易（被称为史上最大3期前交易）和 AbbVie/Capstan 约20亿美元的临床前交易，纪录榜单已经坐满。
• Yaron 对竞争加剧的解读是：药企已经把2026-27年的专利悬崖计入价格，正在做战略性收购，而非被迫求生。 Centerview 数据显示，在2024年前5年，只有约35%的交易存在多个首轮竞标方；潜在的 FTC 宽松态度和同行频繁出手，正在推动药企参与竞争，早期平台交易也在取代过去“没有3期就不会被收购”的规则。Sam 则补充了一个反转：Bloomberg Intelligence 的专利团队认为 Cosentyx 的保护期可以“远远超出”分子专利到期日，类似 Humira，因此，推动交易的 LOE 恐慌本身可能就被夸大了。
• Cidara 给所有私营公司的教训是：在收购方出现前，先把定价和成本效益研究做扎实。 Merck 将 Cidara 流感预防药的峰值销售额预期定在50亿美元以上，并明确引用 Cidara 自己的研究：即使每疗程定价最高600美元，该药仍具成本效益，而且“有可能不受准入限制”。Tess 的观点是，围绕概念验证开展扎实的商业研究，“确实能帮助潜在收购方”在紧迫时间表下建立信心。
• CDC 将疫苗安全页面改成“疫苗不会导致自闭症并非基于证据的说法”——这恰恰违背了 RFK Jr. 对 Cassidy 参议员的承诺。 Sam 逐条拆解称，至少16项设计严谨的群体研究显示疫苗与自闭症不存在关联，尤其是 MMR 疫苗；他还质疑页面暗示的“证明不存在”试验——“谁来出资，伦理上过得去吗，哪位儿科医生会同意做这种试验？”他强调，疫苗犹豫是全球性问题：加拿大没有任何 Kennedy 部长，却仍在没有 Secretary Kennedy 的情况下失去了 WHO 的麻疹消除认证。
• FDA 的运作能力正在以一种只有在注册性试验无法与前期沟通对齐时才会显现的方式恶化：NPLB 11月调查中82%的公司担心该机构的履职能力。 具体表现包括只允许书面回复的会议、没有相关治疗领域背景的审评人员，以及漏看关键数据的审评材料；Yaron 警告，早期项目延误“不会只是6个月后收到一封 CRL，可能是两三年的延迟”，并称“这对我们来说是一个新纪元”。抵消因素是 Tess 认为 Pazdur“绝对是一个重大正面因素”，但 Sam 担心头条会出现 Pazdur–Prasad 冲突；至于罕见病的审批门槛——就在 Agios 的 mitapivat 未达到镰状细胞病 VOC 终点、仍准备提交 FDA 之际——Sam 承认，“它似乎每天都在变化”。
• 药价正在下行，而不是上行。 Arrowhead 将其 FCS 药物定价为6万美元，仅为 Ionis 59.5万美元定价的10%，此前 Ionis 正讨论在适应症扩展至 SHTG 后定价1.5万-2万美元；Yaron 猜测最终会“高于2万美元”。Novo 则将 Wegovy 的起始价格降至每月200美元、持续至第1季度，之后平均350美元，低于此前的500美元；Sam 指出，没有人下调模型，因为“价格越低，越有可能靠销量补回来”。从结构上看，品牌药总价在约10年间上涨11.9%，但净价只涨1.9%；Cigna 从2027年起取消部分商业保险计划的返利，也会削弱高标价的核心激励。
• 新商业模式和新数据为节目收尾：Zymeworks 在 zanidatamab 一线 GEA 数据强劲后，转向特许权使用费和多元化模式，宣布回购1.25亿美元股票，并计划货币化 Ziihera 的特许权收益。 Sam 还点名 Nuvalent（企业价值约70亿美元，融资5亿美元）是潜在并购标的：其疗效可能接近 lorlatinib，耐受性接近 alectinib，不过目前肝毒性略高于 Alecensa；Roche 的 giredestrant 在 ESR1 野生型一线患者中读出阳性后，Olema 股价也随之上涨，而 Olema 自己的数据可能要到2027年才公布。

精读

1. Alkermes 熬赢 Lundbeck 拿下 Avadel——生物科技竞价时代回来了

• Yaron 复盘交易细节：Alkermes 于10月22日同意以每股20美元收购 Avadel，其中18.50美元为现金，另有1.50美元 CVR，条件是 FDA 在2028年底前批准特发性嗜睡症适应症。标的是 Lumryz——目前唯一可在睡前服用1次的羟丁酸钠类嗜睡症药物，对手 Jazz 的 Xyrem 则需要每晚服用2次。Lumryz 于2023年获批，预计今年销售额为2.4亿-2.6亿美元，同比增50%。3周后，Lundbeck“毫无预告地出现”，报价提高到每股23美元，其中21美元为现金，另有2美元 CVR，拆分为两个各1美元的销售里程碑，触发了 Yaron 所说的5天匹配权。
• Alkermes 匹配了21美元现金，但将 CVR 下调至1.50美元，且只与获批挂钩、不设销售门槛，董事会最终接受了这一方案，预计第1季度完成交割。Yaron 算账称，约24亿美元的交易金额看起来相当于当前销售额的10倍；但如果 Lumryz 销售额达到5亿-7.5亿美元，估值就是“3.5倍到5倍……相当合理”，并且第1年即可增厚盈利。“向 Alkermes 致敬。”
• Eric 的框架是：这是1个月内第2场公开竞价，此前还有 Pfizer 和 Novo 争夺 Metsera——“我实在想不起上一次是什么时候了。”Sam 插话称，不要忘了两场竞价都牵涉丹麦公司，“不知道这和 Greenland 有没有什么关系。”

2. J&J 斥资30亿美元收购1期 Halda——前列腺癌之王发出信号

• Sam 认为历史正在重演：J&J 曾于2009年通过 Cougar Biotech 以10亿美元收购3期 Zytiga；“现在我们看到的是1期……大约30亿美元——是不是应该从中读出某种信号？”HLD-0915 是同类首创的口服“hold and kill”小分子，通过将雄激素受体与关键转录因子结合发挥作用。在 TRIO 会议上，它在后线治疗中的数据“相当亮眼”；所处领域里，放射性配体和 ADC 都不够方便，疗效也谈不上显而易见，而且 HLD-0915 还有望与 J&J 现有的前列腺癌产品组合联用，应对迫近的专利到期。
• Tess 核实称，这是史上价格最高的1期收购，超过 Merck 可能以27.5亿美元收购 VelosBio 的交易。Eric 则指出，Halda 带来的是一个平台，因此不能简单拿它和 Cougar 的交易作比较；他还听说，这笔交易给 RA 及其他 VC 带来了“接近10倍回报”——恭喜他们。
• Tess 的基准判断是：任何超过约15亿美元的私营公司交易，通常都意味着存在竞争性流程。但 Centerview 数据显示，在2024年前5年，只有约35%的交易拥有多个首轮竞标方，因此，如今公开可见的竞价战代表着“一个真正的转变”。

3. Merck 对 Cidara 的指引：商业研究如今也是交易武器

• Merck 在 Cidara 交易中的指引，将这款流感预防药的峰值销售额预期定在50亿美元以上；最初目标是高风险患者，但“它也可能适用于更广泛的人群”。
• Tess 提炼出的核心教训是：Cidara 在概念验证阶段就做了定价研究和泛化的成本效益分析，Merck 还在交易说明中引用了这些结果，称在每疗程最高600美元的价格下，该药具备成本效益，“有可能不受准入限制”。每家公司都应该做类似准备，因为“所有人都在紧迫的时间表下工作”，这能帮助战略买方判断市场潜力并建立信心。

4. 并购浪潮由何而来——没有并购，涨势还能持续吗

• Yaron 的结构性判断是，药企已经“梳理完”2026-27年的专利悬崖，市场也已将其计入价格，因此可以把视线放得更长，去做平台和产品组合交易；这与2年前“没有3期就不会被收购”的基调截然不同。潜在的 FTC 宽松态度，加上担心把交易输给积极出手的同行，也在推动药企参与竞争。
• Sam 提供了一个逆向数据点：Bloomberg Intelligence 的专利团队认为 Cosentyx 的保护期可以“远远超出这项分子专利的到期日”，让人想起 Humira。也就是说，如果大药并不会按计划失去专利保护，那么这些收购叠加在原本不会到期的销售额之上，“在增厚盈利方面会非常可观”。
• 这轮反弹是否依赖并购？Yaron 认为不是：大盘股交易逻辑是增长，小盘股则是在低谷基础上修复。涨了4倍的股票是在用基本面“补回来”，比如一家公司市值10亿美元、现金4亿美元、潜在产品价值10亿-20亿美元，若按4x的常见估值倍数计算，合理市值应为40亿-80亿美元。“它之前实在太过度承压了。”
• Eric 则给出“半杯空”的反面看法，援引合伙人 Josh Schimmer 的观点：失去 Cidara、Halda 和 Avidity，可能意味着“我们放弃了一些本可以成为优秀中型股成功案例的公司”，而这些公司原本可以在长期内增强指数表现。

5. CDC 的自闭症脚注：证明不存在

• Sam 朗读了11月19日的页面改动：“‘疫苗不会导致自闭症’这一说法并非基于证据，因为研究尚未排除婴儿疫苗导致自闭症的可能性。”但至少16项设计严谨、基于人群的研究都显示二者不存在关联，尤其是 MMR 疫苗；他还表示，硫柳汞未必与自闭症有关。他用反证法追问：CDC 难道是在提议开展前瞻性试验，把新生儿随机分配到不接种疫苗的组别？“谁来出资，伦理上过得去吗，哪位儿科医生会同意做这种试验？”
• 页面措辞本身暴露了问题：脚注称，由于与 HELP 委员会主席 Cassidy 参议员达成协议，页面标题“疫苗不会导致自闭症”已被删除——这正是 RFK Jr. 在确认听证期间承诺不会做的事。Eric 说，这些字样仍然保留在页面上，只是加了星号。他还提到本周 Scientific American 关于 RFK 的文章：RFK 暗示花生过敏患病率可能与疫苗和铝有关，但不存在任何科学关联。这样一来，任何发病率上升的疾病都可以归咎于疫苗，而否定这种说法又无法被证明。
• Sam 警告称，即便是“头脑清醒的人也开始有些担心了”。加拿大今年失去了 WHO 的麻疹消除认证——“他们那里没有 Secretary Kennedy……这是全世界的问题。”

6. FDA 运作能力：82%的人担忧，而且没人知道门槛在哪里

• Tess 对 FDA 的信心是：“很低，除非我们看到一些不同的东西。”不过她把疫苗问题与其他监管决定区分开来：前者显然不是由科学驱动，后者则尚未出现“哪种药物……明明是一个绝对的全垒打，却应该获批但没有获批”的案例。真正的损害发生在上游：NPLB 11月调查显示，82%的受访者担心 FDA 的运作能力；公司被拒绝开会，只能获得书面回复，审评人员没有相关治疗领域背景，整个团队被替换，审评材料还漏掉了关键数据。uniQure 所说的“我们已经达成一致……等等，实际上 FDA 说的是另一回事”，正是这种情况公开呈现出来的样子。
• Yaron 描述了更阴暗的局面：他引用的报道显示，RFK Jr. 与 Trump 关系紧密，“我们大多数人此前都没想到会这样”，这意味着“事情会持续下去”，并留下“几十年的影响”。早期项目迟迟得不到审评，才是最大的风险：“不会只是6个月后收到一封 CRL，可能是两三年的延迟……这对我们来说是一个新纪元。”目前较低的估值水平提供了一定缓冲。
• 抵消因素与风险并存。Tess 认为 Pazdur“绝对是一个重大正面因素”；Sam 则担心某天早上醒来会看到 Pazdur–Prasad 决裂的头条，他认为 Prasad 仍担任首席科学官。不过，“Rick Pazdur 不是一个可以被随便碾过去的人”。Eric 则提出，CDER 新任、具有肿瘤学经验的负责人或许能带来更理性的判断。
• Agios 的 mitapivat 是眼下的实时测试案例：药物改善了血红蛋白，但未达到 VOC 终点，只显示出趋势，而且即便在血红蛋白应答者中也是如此，这让人想起 Oxbryta 的轨迹——后者凭血红蛋白指标获批，之后因 VOC 确证试验失败而撤市，令患者和医疗界都十分失望。美国约有10万名患者，预期寿命约40岁；Agios 将参加 pre-sNDA 会议。至于 FDA 对罕见病设定的审批门槛在哪里，Sam 承认：“它似乎每天都在变化。”

7. 药价正在下行——Arrowhead 打出90%折扣，Novo 下调 Wegovy 价格

• Sam 先铺垫行业背景：Ionis 的月度 ASO 药物面向约1,000名美国 FCS 患者，定价为59.5万美元；待规模大得多的 SHTG 适应症于明年年底获批后，公司正讨论将价格定在1.5万-2万美元。Arrowhead 的季度 siRNA 项目进度落后，临床研究主要针对风险更高的患者，但刚刚将获批的 FCS 药物定价为6万美元，相当于打了90%的折扣，实际上是在为大市场中高风险患者这块细分市场提前定价。
• 最终格局可能是“Coke 和 Pepsi，标签略有不同”，但两家公司与支付方的合约策略差异很大：Arrowhead 聚焦范围窄、风险更高的患者，Ionis 则面向更广泛人群。Yaron 猜测，Ionis 会把价格定在2万美元以上，可能是2.5万-3万美元；Arrowhead 之后还会继续打折，市场均衡价格落在两者之间。“作为一家公司，我们非常看好这两只股票。”
• Sam 谈到 GLP-1 药物：Novo 将 Wegovy 的起始价格下调至每月200美元，持续至第1季度，之后平均价格为350美元，低于此前的500美元；多剂量笔定价299美元，口服 GLP-1 的起始价格为150美元。这是在一个“明显对价格敏感的市场”争取新患者起始用药，而 Novo 当前落后于 Lilly。Tirzepatide 的减重效果可能更好，有头对头试验支持，且还拥有睡眠呼吸暂停适应症。不过，没有人下调模型：“价格越低，越有可能靠销量补回来。”
• 结构性数据仍然复杂。Sam 主持讨论的一项 Harvard 分析显示，品牌药总价在约10年间上涨11.9%，但净价只上涨1.9%；他的总价到净价数据库显示，Part D 折扣在30%多，Part B 折扣接近50%。Tess 提到，Cigna 将从2027年起取消部分商业保险计划的返利，这会消除高标价、再通过返利分配的空间，也让 me-too 药物重新获得正面评价：“是的，它们有价值。”Eric 的保留意见是，新产品上市时相对过去的溢价越来越高，因此单个患者对应的药价可能仍在上升。

8. 新模式与快速点评：Zymeworks 转向特许权收益，Nuvalent、Olema 受到关注

• Yaron 谈到 zanidatamab：HERIZON-GEA 一线研究对照 Herceptin，另设一组加入 BeiGene 的 tislelizumab；“看起来数据会非常非常强”，可能在明年初的 ASCO GI 会议上公布。Jazz 和 Zymeworks 的股价都随之上涨。
• 随后，Zymeworks 宣布战略转向特许权收益模式：将 Ziihera 的里程碑付款和特许权收益货币化，把自己的 ADC 管线也拿出来合作，同时收购被低估的平台或特许权收益，并宣布1.25亿美元股票回购。由于 Anaptys 正在拆分公司，两家公司拥有共同股东，Yaron 认为 Zymeworks 正从“传统的高风险单一项目商业模式”转向多元化；这不是拆分激进主义，而是风险缓释。
• Sam 的关注标的是 Nuvalent 的第三代 ALK 抑制剂：公司企业价值约70亿美元，并基于数据融资5亿美元；在他的专有模型中，该药将在二线和一线市场获得“非常可观的份额”。疗效可能接近 Pfizer 的同类最佳药物 lorlatinib，不良事件则更接近 alectinib，不过目前肝毒性略高于 Alecensa。它可能成为并购标的，“但我不是说我知道什么”。Roche 的 giredestrant 在 ESR1 野生型患者一线治疗中读出阳性后，Olema 股价上涨；这一结果让 Olema 拥有“这里面较好的资产之一”，其自身数据可能要到2027年才公布，而 AstraZeneca 和 Roche 的数据在2026年到来。