第131期｜2025年2月14日

摘要

• Graig Suvannavejh的触底判断：他对150–180名买方投资者开展了15年的“Sentometer”调查，结果显示情绪已从大选前创历史新高的小盘股热情转为“寒冬将至”（“winter is coming”），而历史上情绪通常需要约2个季度触底；他认为“可能还要3个月才能触底”。 股市在“毫无理由地跌了50%”，但横盘的指数掩盖了真实跌幅；Sam Fazeli的XBI图表显示，在标普500翻倍的同时，XBI“整整5年原地踏步”。
• SMID/中盘股层面的盈利浪潮正在见顶：argenx和BeiGene将在今年实现盈利，SpringWorks预计明年初，Legend和Ascendis预计今年晚些时候至明年，Ultragenyx则要到2026年末至2027年；企业正承压，因为“它们不可能永远继续融资”。 Sam的提醒让结论保持克制：“没人愿意持有一家盈利每年只增长10%的 biotech 公司”——真正有价值的是再投资带来的增长加速，而不是账面上多出来的几分钱。
• Eric Schmidt预计，Merck KGaA将收购SpringWorks的交易会在周二或周三公布，早于周四财报。 Ogsiveo首年美国销售额约1.7亿美元，远超4500万–5000万美元的一致预期；Gomekli的适应症更广、标签也比AstraZeneca的Koselugo更干净；而潜在买家名单中的小型药企Ipsen、Jazz、Servier和Exelixis吞不下约50亿美元、对应约15亿美元一致预期销售额的交易，Merck KGaA则具备这个能力——其市值约600亿美元，全球销售额约210亿美元。SpringWorks股价已从JPMorgan大会后的32美元涨至58美元。
• Moderna的短期走势如今取决于癌症疫苗时间表：2025年指引维持在15亿–25亿美元，一致预期仍高于此，诺如病毒项目的临床暂停也“很容易解释”，而Sam称癌症疫苗将“改变这家公司的走势”。 Bristol Myers Squibb的Opdualag辅助治疗黑色素瘤试验失败影响双向：一方面少了一个抬高疗效门槛的竞争疗法，另一方面，一项市场普遍预期会成功的试验却失败了；同时，GSK基于支付方反馈提出的RSV“双方市场”判断，也给Moderna“制造了额外麻烦”。
• IPO窗口已经打开，但没有持续性：Metsera和Sionna是“最优质的一批”，但去年年底上市、此后没有新催化剂的公司正在遭到重估——Septerna今年下跌50%，较高点跌去60%；Upstream Bio下跌54%，较高点跌去74%。 市场正在惩罚所有需要融资的公司（“这占 biotech 的99%”）、面临竞争的公司以及缺乏催化剂的公司；Aardvark以16美元定价、募资9400万美元后，股价已跌至约13.80美元，而Soleno这个约20亿美元的公司已成为参照。
• 负企业价值并不意味着公司已死：Xilio与AbbVie达成masked T-cell engager期权交易后股价大涨117%，但目前股价仍低于现金；Luba Greenwood还提到，她投资过的Landos曾获得AbbVie超过200%的溢价——“它们确实在四处买公司”（“they are definitely shopping”）。 Sam仍不愿据此断言masked-TCE复兴：在观察CytomX和Bristol Myers之后，他认为“masking领域还有不少工作要做”。
• BioCentury的Steve Usdin认为，FDA最值得观察的单一信号，是谁接替Patricia Cavazzoni出任CDER主任——这位主任“在日常层面，对生物制药行业至关重要的事务拥有的影响力，确实比FDA局长更大”。 削减由用户费资助的审评人员并不能为纳税人省钱，新招人员可能要2年才具备生产力；Sam Fazeli则认为NIH的危险信号“更严重”——1年后，Usdin说，“我们要么会感觉好很多，要么会感觉糟很多”。

精读

1. “Biotech正处在黑暗时期”——但数据表明距离触底还有3个月

• 节目从Adam Feuerstein的一篇悲观文章切入：约700家上市 biotech 中，有约200家股价低于现金；他的主张是，在任何新IPO完成定价前，至少应先有3家公司退市。Ginkgo Bioworks联合创始人Jason Kelly在X上反驳，列举Lilly和Novo Nordisk创造价值的案例作为乐观对照，尽管更广泛的判断确实存在例外。
• Graig Suvannavejh的证据基础，是其公司持续15年的Sentometer调查，样本为150–180名投资者，主要是美国行业专家；此外还有围绕JPMorgan和Cowen大会整理的板块表现笔记。该板块今年开局持平——自2000年以来大约第3次出现这种情况，而历史上通常是“持平至下跌”。市场情绪已从大选前创历史新高的小盘股热情急转为“寒冬将至”；情绪通常需要约2个季度触底，因此Graig判断“可能还要3个月才能触底”。与此同时，“很多股票毫无理由地跌了50%”，尽管指数看起来大致持平。
• Sam对意外偏热的CPI数据的宏观解读是：这更像“1月效应”，但也可能影响美联储下一次决策；如果关税谈判和其他通胀压力持续，“某个时候我们可能会看到利率上升”。他在Bloomberg上调出XBI的图表：“整整5年原地踏步”，而标普500已经翻倍；拉长到20年看，XBI表现还算不错，但“谁会真的以20年为投资期限？”
• Armistice Capital带来了另一层变量：《华尔街日报》报道称，该基金没有支付现金赎回，而是发行欠条，尽管基金此前表现良好，且持有PTC、Supernus、argenx、Incyte和Cytokinetics等知名标的。Graig的解释是，基金可能实际上有两套组合：一套是流动性较好的股票组合，另一套则是PIPE和认股权证——“这些东西一旦成功，盈利高得不可思议，对吧？但它们没有流动性”。该基金持有近250个公开市场标的，但Luba指出，这件事仍可能只是该基金的个案；Paul则希望相信这“只是异常情况，而不是趋势的开始”。

2. 盈利浪潮：Ascendis与Exelixis承载创新周期逻辑

• Eric Schmidt逐一列出即将按现金口径实现盈利的公司：argenx和BeiGene在今年，SpringWorks在明年初，Legend和Ascendis在今年晚些时候至明年，Ultragenyx则要到2026年末至2027年，届时将有另外4个产品上市。背后的驱动力，是融资压力正在累积，因为“公司不可能永远继续融资”。
• Ascendis的具体进展包括：治疗甲状旁腺功能减退症的Yorvipath在美国“开局非常强劲”，欧洲首年表现也不错；TransCon CNP将在本季度提交申报，用于与BioMarin的Voxzogo竞争；AstraZeneca的eneboparatide即将进入3期，但很可能“落后1年半，而且有点像me-too产品”。
• Exelixis方面，Cabometyx是全球销售额超过20亿美元的品牌，仿制药诉讼获胜将专利保护延长至2030年，神经内分泌肿瘤适应症上市也应带来业绩超预期；但估值重估取决于zanzalintinib，该药今年将公布头颈癌2期数据和结肠癌3期数据。早期数据表明，其“相对Cabo的差异化并不充分”。至于并购预期，Eric的判断是：“大家都希望它会被收购，但它大概不会被收购。”
• Luba提出了一个结构性问题：盈利出现后，估值逻辑是否会从管线前景转向利润本身——就像Vertex曾长期不盈利，Amazon也采取过类似路径？Sam的回答是，只有当利润能够为增长加速提供资金时，盈利才真正重要；一家能够持续再投资、继续增长的argenx，显然优于一家盈利每年仅增长10%的 biotech。

3. Moderna如今成了单一催化剂故事，辅助治疗黑色素瘤的结果也更复杂

• 第4季度结束了股价剧烈波动，但新增信息不多：2025年指引仍维持在15亿–25亿美元的宽幅区间，市场一致预期仍高于指引；诺如病毒项目被临床暂停，CMV项目时间表的表述趋于疲软，而COVID-流感联合疫苗可能要等到流感3期数据之后。Sam表示，市场“现在都在等癌症疫苗”，它可能改变公司的走势。
• Opdualag辅助治疗黑色素瘤失败是一个真正需要双向解读的结果。对Bristol Myers Squibb而言，这是坏消息，但它也移除了一个本可能在Moderna关键数据读出场景中抬高门槛的疗法。反过来看，一项市场普遍预期会成功的试验却失败了；Moderna自己的小型2期试验中，Keytruda对照组的表现也“没有达到Keytruda本应有的水平”。Sam称，随着数据在今年晚些时候、也可能明年公布，这一担忧仍会留在背景中。
• GSK在财报电话会上称，RSV疫苗是“双方市场”。Sam认为，这并非傲慢，而是基于与支付方沟通后的判断，这“让Moderna的癌症疫苗试验成功变得更加重要”。负责覆盖BioNTech的Graig顺带提到，BioNTech目前的企业价值状况更强。

4. IPO：首发反响不错，却没有持续性——Aardvark成为警示样本

• IPO质量已经改善：公司更成熟，很多已有数据，且不少处于2期；Metsera专注肥胖症，Sionna专注囊性纤维化——后者“基本就是Vertex，竞争并不多”，两者都是“最优质的一批”。但去年年底上市、此后缺乏新消息的标志性IPO已经崩跌：Septerna仅今年就跌了50%，较高点跌去60%；Upstream Bio下跌54%，较高点跌去74%。
• Graig总结了市场惩罚的3类公司：需要融资的公司（“这占 biotech 的100%，或者说几乎是99%”）、面临竞争的公司，以及没有催化剂的公司。这形成了“自我实现的预言”——股价下跌后，投资者打开模型，看到未来5年需要融资数亿美元，于是继续卖出。“这种情况会反转。”
• Sam表示，Aardvark的上市表现更值得细看：它是一种更复杂的肥胖症标的，初期聚焦Prader-Willi综合征和下丘脑性肥胖症，以16美元募资约9400万美元，此前发行区间为16–18美元，上市后不久跌至约13.70–13.80美元。Soleno的市值约20亿美元，已向FDA提交申报，机制不同，理论上两种路径都可能存在。ARD-101与DPP-4抑制剂联用显示出增强GLP-1效果的能力，但要证明其相对tirzepatide以及即将出现的“三联G”方案具有实质性获益，需要开展规模很大的试验。Sam“看不到这些公司在拿出真正扎实、高质量的肥胖症数据之前，如何轻松成为并购目标”。Eric给出的反例是Rhythm：这家公司做孤儿肥胖症已经多年，至今仍保持独立，不过股价终于开始表现良好。

5. SpringWorks：Eric预计交易将在周四财报前公布

• 资产端，Ogsiveo用于治疗硬纤维瘤，首年美国销售额接近1.7亿美元，而市场一致预期约为4500万–5000万美元；新获批的Gomekli是用于治疗NF1丛状神经纤维瘤的MEK抑制剂，其标签覆盖成人和儿童，警示事项也比AstraZeneca仅面向儿童、5年前获批的Koselugo更少、更干净。Koselugo去年全球销售额为3.11亿美元。
• 买方规模是关键线索：这是一笔约50亿美元的交易，对应约15亿美元的一致预期组合销售额，因此市场反复提及的Ipsen、Jazz、Servier和Exelixis都太小。已确认参与讨论的Merck KGaA则相当匹配：市值约600亿美元，全球销售额约210亿美元，在神经和肿瘤领域均有布局，并具备将资产推向全球的能力。SpringWorks下周四公布财报，Eric预计交易“可能会在周二或周三宣布”。股价已从JPMorgan大会后的32美元涨至58美元。
• Paul补充了历史背景：即便是这家由Pfizer分拆出来的成功公司，股价也曾在2021年2月达到90美元；其近期多年高点虽已超过60美元，却仍未收复此前高点。

6. 跌破现金不等于一文不值：Xilio的AbbVie交易与Anaptys的PD-1激动剂意外

• Xilio就其masked T-cell engager平台与AbbVie签署期权交易，具体包括对CD3结合位点、抗原结合位点或共刺激分子进行遮蔽；股价因此上涨117%，但即便计入AbbVie支付的现金，股价仍低于现金价值。Sam提醒，这是一项发现阶段平台交易，而不是针对具体管线资产的交易；现金只能支撑到2026年第1季度，因此还需要再次融资。至于masked-TCE是否复兴，他认为“masking领域还有不少工作要做”，在下结论前，希望看到Janux和Xilio更长周期的随访数据。
• Luba提供了一个相互印证的案例：她曾投资的一家上市公司Landos当时也处于负企业价值状态，后来获得AbbVie超过200%的溢价——“它们确实在四处买公司”。
• AnaptysBio的类风湿关节炎数据推动股价从约12–13美元涨至20美元上方，尽管这个机制本能地让Sam警觉：PD-1激动剂“第一反应就让我非常害怕”，因为它与肿瘤免疫治疗相反，会营造免疫抑制环境。12周数据看起来与现有药物“相当”，尤其是与Rinvoq相比，即便纳入既往接受过治疗的患者，结果仍然如此；但第12周到第14周之间令人困惑的变化，让分析师“进行了大量反思”。Sam提出的开放性假设是：Lilly此前也采取过类似路径，数据看起来也相近，但最终终止了项目——究竟是疗效画像不够，还是Lilly只是“手里有更多其他选择”？“时间会说明一切，但我认为数据比一些人的预期要好。”

7. 新政权下的FDA：关注CDER主任，而不是FDA局长

• Usdin列出的潜在机会包括：推动药品生产回流美国、修正IRA Medicare药品谈判项目、改革PBM、恢复研发支出即时费用化、可能回到传统反垄断执法，以及两天前提出的两党法案——恢复儿科优先审评券。负面因素则包括DOGE提议大幅削减FDA预算、RFK Jr.讨论削减科学领导层、每4人离职才能招1人的规则，以及可能因“士气低落”而迫使长期任职员工离开的返岗要求。
• 削减落在哪里才是关键：如果烟草中心吸收10%的预算削减，生物制药不会受到影响；但如果审评人员削减10%，就会导致PDUFA审评日期错过。最关键的变量，是谁接替Patricia Cavazzoni出任CDER主任，因为这位主任“在日常层面，对生物制药行业至关重要的事务拥有的影响力，确实比FDA局长更大”。
• 关于削减所谓“肥肉”，Usdin认为，先裁掉10–20%、之后再分析“逻辑是倒置的”；他转述称，FDA审评人员可能要在机构工作满2年后才具备生产力，因此造成的损害并不能随时逆转。至于强制裁员后谁来确保机构运转，Usdin给出有限度的信心：Makary“并不是抱着要失败的目的上任”，内部人士已经在提醒他识别并保护关键人员；如果严重问题出现，“也会是无意造成的”。Gottlieb此前要求员工提交最重要的改革建议，这套做法仍然可用。
• 更深层的矛盾在于，大多数药品审评人员的薪资来自行业用户费，因此解雇他们并不能为纳税人省钱。这将引发DOGE与另一派之间的拉锯：DOGE的“成功指标是能解雇多少人”，而另一派关注的是如何更高效地把更多安全、有效的药品送到患者手中。一个真正有机会落地的改革方向，是为超罕见病设立独立的疗效标准，Janet Woodcock等人正在推动这一方案。

8. NIH的危险信号“更严重”——1年后见分晓，结果可能好也可能坏

• Luba以33年行业经验作出让步：没人否认政府基础研究的必要性，但面对约500亿美元的预算，“大多数人都会说，哇，这里面存在大量低效”。她还提出，行业或许可以建立更有效的合作机制，引导早期研究和药物发现资金的配置。
• Sam认为，Jay Bhattacharya发表的很多批评是成立的：NIH过度规避风险，首次获得拨款的研究人员年龄过大，而且太多研究属于me-too。“我们显然没有从每年支付的约500亿美元中，获得每年500亿美元规模的科学产出。”
• 另一面是，Sam认为Bhattacharya关于COVID的表态“并非基于科学”；同时，Bhattacharya和RFK Jr.担心公共卫生机构受到药企过度影响，这会威胁NIH与产业之间至关重要的接口，包括科研合作和SBIR资金，而后者“对一些小型 biotech 尤其重要”。Sam也认为外界对CDC的担忧有道理，但整体情况复杂：一方面，一些“真正有能力、很优秀的人”正在被招募；另一方面，也有一些人不应被允许接近权力杠杆。Luba提到，Scott Gottlieb曾支持任命新的大流行病规划负责人。
• 对Luba“10秒问题”的收尾回答是：“1年后，我们要么会感觉好很多，要么会感觉糟很多，因为这些事情大约就是在这个时间框架内展开的。”其中包括用户费是否获重新授权、被重新设计，或者“彻底被推翻并造成真正的问题”。