第198期｜2026年10月2日

摘要

• 生物科技板块的表面表现依然强劲——截至9月，XBI上涨27%，高于XLV的7%、标普500的13%和Nasdaq的17%，但指数掩盖了残酷的持仓撤退。 Eric Schmidt表示，Moderna、Iovance和Summit等低持仓或高做空股票支撑了Q3，而专业基金重仓股“正在遭到猛烈抛售”。XBI在Q3基本持平，较8月下旬169美元附近的高点低约9%。

• Regeneron与Sanofi的重聚在战略上顺理成章，但交易几乎没有带来惊喜溢价。 双方围绕4个免疫学项目的延伸合作，将为Regeneron带来10亿美元 upfront、最高70亿美元里程碑付款，以及全球损益50/50分成；目标是实现长于DUPIXENT每2周或4周给药一次的给药间隔。买方有一句话精准概括了市场反应：“一对老夫妻开着车，松开油门，沉默着在路中央停下”（an old married couple driving their car, taking the foot off the gas, and coming to a stop in the middle of the road in silence）。

• AstraZeneca以20亿美元溢价投资Summit，释放了其对PD-1/VEGF的战略兴趣，但HARMONi-3的临床风险并未因此减少。 Eric称Summit告诉他，AstraZeneca并未看到公众投资者无法获得的疗效数据；但这笔交易为Summit补充了急需的资本、联合用药资产、开发规模和赞助试验，此前公司在公开市场融资约5亿美元时举步维艰。Eric称HARMONi-3“可能是我在生物科技历史上见过的最大二元事件”（potentially the biggest binary event I’ve ever seen in the history of biotechnology），PFS、OS的方向，甚至围绕“immature”生存数据的精确措辞，都可能决定交易走向。

• 3笔中国来源的交易进一步强化了中国在全球管线供给中的地位。 Novo为Hengrui的即将进入I期的GLP-1/GIP激动剂HRS-1596支付3亿美元 upfront；Merck为临床前口服KRAS G12D抑制剂SPR-2015支付4亿美元 upfront；Novartis则在一笔Abogen交易中支付5.75亿美元 upfront，里程碑付款最高达72亿美元。在WCLC上，Sam Fazeli同样发现，其团队的5份报告全部围绕与中国相关的资产。

• 临床成功最终带来截然不同的股价结果，关键取决于市场预期和融资安排。 Kodiak凭借积极的III期湿性AMD数据股价翻倍以上；Immix尽管在45名AL淀粉样变患者中取得89%的完全缓解率，股价仍下跌近10%，因为同步进行的1.25亿美元融资“扼杀了”股价上涨。UniQure在AMT-130显示4年亨廷顿病进展减缓44%后下跌37%，低于上一轮更新中的75%。

• 基因疗法的争论已从构建体能否产生蛋白，转向递送和表达能否带来持久的临床获益。 Brian Skorney将易于干预场景中的明确生物学成功，与Sarepta的microdystrophin经历进行了对比：后者虽然产生了蛋白，却未能在前瞻性关键终点上证明疗效。他坦言，进展“比我预期的更慢”，因为“科学本来就是一件很难的事”。Sam补充称，VC仍热衷于解决递送和表达问题，尤其是在CNS领域；但在下一款产品取得成功前，药企可能会转冷。

• Lilly在EASD重新定义了肥胖症基准，但耐受性和监管终点仍是核心约束。 Retatrutide在糖尿病患者中用药80周后减重21%；Lilly的amylin–tirzepatide组合在48周时减重23.3%，但停药率为27%，远高于单用tirzepatide的3%。Sam的结论是，Lilly“火力全开”（firing on all cylinders），而大多数竞争对手披露的数据“有点乏善可陈”（a bit of a meh）。

精读

1. XBI上涨27%，却掩盖了残酷的持仓轮动

• Graig Suvannavejh的核心数据依然极其强劲：截至9月，XBI上涨27%，明显领先于上涨7%的XLV、上涨13%的标普500和上涨17%的Nasdaq。他表示，生物科技基本面仍然完好，但潜在加息、能源价格和地缘政治不确定性仍可能对板块造成冲击。XBI在8月下旬接近169美元见顶，随后回落约9%。

• Eric的反驳值得保留：指数在Q3基本持平，“掩盖了水面下正在发生的一切”。低持仓或高做空的诊断股、Moderna、Iovance和Summit支撑了XBI，而被专业基金广泛持有的仓位则遭到抛售，造成异常宽的个股分化，也让许多生物科技投资者经历了艰难的6个月。

• 不过，发行窗口依然开放：Graig统计已有23家生物科技公司完成IPO，T-Rex Bio、Ambic Therapeutics和City Therapeutics等公司仍在排队，全年交易数有望触及30笔以上。反向并购也正朝着创纪录的一年迈进，但Brian开玩笑说应该立即叫停，好让他关于23家IPO的12月预测获胜。

• Oura撤回超过20亿美元融资的尝试看起来不祥，但对生物科技的借鉴意义有限。Eric的银行业联系人认为市场上确实有一笔更低估值的交易，Oura选择不接受。生物科技IPO本身的表现也参差不齐，尤其是在过去6周持仓出现分化的背景下。

2. Moderna的估值几乎不给普通执行留下空间

• Moderna可能被纳入Nasdaq-100，却没有因此上涨，说明市场更在意其在XBI中的权重以及长期存在的基本面疑虑。Sam指出，投资者已经将相当程度的成功预期计入接近700亿美元的估值；相比之下，Sanofi估值约900亿美元，但经营基础要深厚得多，这一对比显得颇为尴尬。

• 下一项重大考验是肾癌数据。Sam解读Merck研发负责人Dean Li的说法称，肾细胞癌的TMB较低，并且仍对IO治疗无响应；肾细胞癌和膀胱癌试验构成了Merck预期数据范围的“两个书挡”。其他投资者则认为，这只是Merck一贯的谨慎表述，而不是警告信号。

• 这一分歧正好概括了Moderna当前的交易逻辑：大量即将披露的项目必须成功，才能支撑当前估值；即便是表面上积极的技术消息，也要与评级下调和针对具体试验的疑虑竞争。Sam没有宣称肾癌信号已经确定：“我的解读是负面的”，但随后又补充说，“让我们看看接下来会发生什么。”

3. Regeneron与Sanofi再度联手，争取延长DUPIXENT生命周期

• 两家公司续签了一项延续20年的合作关系，该合作最终催生了DUPIXENT，但之后又因销售方式、支付方折扣以及商业条款是否偏向Sanofi而发生争议。新协议覆盖4种相关免疫学抗体：一项IL-13项目、一款IL-13/IL-4Rα双特异性抗体、一款名为“Super DUPIXENT”的IL-4Rα抗体，以及另一款长效IL-4Rα抗体。

• Brian准确概括了战略挑战：DUPIXENT每2周或4周给药一次，而竞争对手正在追求每3个月或每6个月给药一次的方案。Regeneron和Sanofi必须尽快推动这些大多仍处于早期阶段的项目完成关键开发，在竞争对手进入市场或DUPIXENT失去独家权之前完成患者切换。

• 经济利益相当可观：Regeneron将获得10亿美元 upfront、最高70亿美元里程碑付款，并继续享有全球利润50/50分成；但两家公司股价几乎没有反应。买方普遍的感受是：“我们早就知道这会发生，而它确实发生了。”部分投资者质疑Sanofi是否支付过高，但基本都认同这一步是必要的。

• 专利期限可能比交易公告本身更重要。Sanofi CFO暗示，仿制药竞争可能会被推迟到2031年化合物专利到期日之后数年；Sam的专利团队此前则认为，保护期可能延长至2037年末。

4. AstraZeneca为Summit提供现金跑道、联合用药和更大的二元事件

• AstraZeneca以溢价向Summit投资20亿美元，取得约10%的股权；在Summit此前试图以更低估值融资约5亿美元但进展不顺后，这笔交易带来了大规模现金注入。Summit还将获得AstraZeneca ADC资产的使用权，包括CLDN18项目，以及临床基础设施和由药企赞助的联合用药试验。

• Eric看到了显著的估值错位：他表示Summit告诉他，AstraZeneca并未看到公众投资者无法获得的疗效数据。尽管如此，这家药企仍愿意以溢价股权定价投入相当于其公开融资尝试4倍的资金，并提供联合用药资产和开发支持。

• Sam的解读没有那么乐观：AstraZeneca是想“在PD-1/VEGF赛道押注”，但不愿承诺全面收购。Summit需要资本，AstraZeneca则可以用20亿美元测试多个假设，而谅解备忘录的措辞起初听起来仍然比较试探。Sam还指出，Summit、AstraZeneca和Daiichi Sankyo将共同承担试验成本，他称这种结构并不常见。

• 随后的Daiichi Sankyo合作又将其TROP2 ADC、Datroway加入联合用药计划。核心适应症是TNBC，Sam指出该领域的PD-L1/VEGF数据令人鼓舞；合作也提到了非小细胞肺癌，但AstraZeneca的AVANZAR很快就将读出数据。

• HARMONi-3仍是整个故事的支点。Eric认为交易完成后立即读出数据会“非常、非常尴尬”，并承认结果可能推迟至Q4末或2027年初。PFS成功且OS呈现积极方向，将支持投资逻辑；Sam则警告，仅仅将OS称为“immature”，也可能被解读为没有有利趋势。

5. 中国再度提供3条获得全球融资的管线

• Novo与Hengrui的交易包括3亿美元 upfront，以及最高26亿美元的HRS-1596付款。HRS-1596是一款即将进入I期的GLP-1/GIP双重激动剂。Sam认为，这笔交易填补了Novo在双重激动剂组合上的缺口，使其能够对标Lilly的tirzepatide；Novo此前的双重激动剂项目已经淡出视野。

• Merck支付4亿美元 upfront，并为SPR-2015附带最高21.3亿美元的付款。SPR-2015是一款临床前口服KRAS G12D抑制剂，初始目标是胰腺癌，未来也可能拓展至肺癌中的第2种KRAS突变。该项目最终可能与Revolution Medicines展开竞争。

• Novartis承诺支付5.75亿美元 upfront，里程碑付款最高达72亿美元，以获得Abogen的ABO-2203及更广泛项目的权益。该项目利用mRNA在体内表达CD19/CD3 T细胞接合器。Sam留下了一个核心模态问题：既然可以直接给药抗体，为什么还要在体内制造抗体？

6. 小市场适应症的获批，奖励了差异化开发模式

• Mirum新获批的口服FOP疗法针对一种不可逆疾病：软组织会逐步形成骨骼，锁死关节并限制活动。全球患者仅约900人、目前已有3款获批疗法的情况下，Mirum将该药定价在约170万美元的总收入水平，与Regeneron一款约150万-200万美元的注射替代疗法相当。

• Brian的商业判断并不是FOP会变成一个巨大市场，而是Mirum一再证明，规模不大的隐蔽适应症也能创造有意义的商业价值。Livmarli让公司在儿科胆汁淤积性肝病领域站稳脚跟，另一款IBAT抑制剂正在PBC和PSC领域推进，而通过小额交易引入后期产品，正将Mirum逐步塑造成“一家不错的小型 specialty pharma 公司”。

• AbbVie的Juvmo，即tavapadon，为其90亿美元收购Cerevel带来了切实回报。Graig强调，tavapadon在帕金森病中的差异化来自D1/D5多巴胺受体活性，而不是常见的D2/D3调节；不过他也承认，未满足需求更大的方向仍然是疾病修饰。

• 这项获批也部分抵消了Cerevel带来的失望：emraclidine曾被视为收购的皇冠明珠，但交易完成不到1年，其关键II/III期数据就告负。Tavapadon当时推进得更快，却在市场围绕毒蕈碱药物的热情中“被淹没”。

7. 本周数据将生物学前景与可投资结果区分开来

• Dyne公布的额外1年DM1数据涉及8名原先接受安慰剂、随后交叉接受治疗的患者，vHOT，即视频手部张开时间，继续显示改善。Brian认为这让明年的注册性数据读出具备合理性，但他和Eric都强调，vHOT具有主观性和波动性，而且基线标准差很高。

• Novartis失败的DM1项目拖累了Dyne，因为两家公司都在通过肌肉靶向递送来实现突变DMPK敲低。Eric仍认为，Dyne的机制和功能数据包存在的漏洞更少；他的结论保持了适当的条件性：“如果它成功，我不会感到意外”，而一旦成功，“股价会猛涨”。

• Mirum在153名患者中开展的AZURE-1乙型肝炎病毒D型肝炎III期试验，在两个治疗组均达到病毒学应答和ALT正常化的复合终点。Brian强调了RNA快速下降、应答持久，以及管理层所称肝脏硬度改善等结果；但公司在提交申请前仍需要另一项III期数据。

• 基因疗法的争论聚焦于蛋白产生与临床获益之间的差距。Brian表示，将疗法递送至目标细胞、实现足够表达，并产生可测量的临床效果，仍是彼此独立的难题。他以Bektez在B型血友病中的表现为例，称其明确实现了在血液中产生B因子；相比之下，Sarepta的microdystrophin虽然产生了蛋白，却未能在前瞻性关键终点上证明疗效。Sam表示，VC仍然热衷于载体、构建体和递送机制，尤其是CNS疾病领域；但在下一款产品取得成功前，药企可能会转冷。

• 市场结构主导了另外3项反应。Kodiak凭借Zencuda与KSI-501联合治疗湿性AMD的III期数据，股价翻倍以上；美国湿性AMD患者约100万-150万人，这一市场过去由抗VEGF产品主导，仅美国市场产品销售额就约150亿美元。Immix尽管在45名AL淀粉样变患者中取得89%的完全缓解率，股价仍然下跌；这一结果优于当前标准治疗5%-35%的完全缓解率，而MRD阴性患者最终可能将应答率推高至接近98%，但同步进行的1.25亿美元融资扼杀了股价上涨。UniQure在AMT-130的估计进展减缓幅度从75%降至44%后下跌37%；公司已在前一个月提交BLA，并申请优先审评。

8. EASD为Lilly加冕，WCLC则进一步凸显中国的肿瘤药影响力

• 在WCLC上，Sam的5份报告全部涉及与中国相关的资产，覆盖PD-1/PD-L1–VEGF双特异性抗体、B7-H3项目，以及包括ADC和DLL3/CD3接合器在内的小细胞肺癌资产。他将等到Amgen在ESMO公布DeLLphi-305数据后再给出更完整判断；他预计OS可能翻倍，并认为DeLLphi-312有望推动一线标准治疗重置。

• Lilly的TRIUMPH-2数据表明，Retatrutide在糖尿病患者中用药80周后减重21%；这类患者通常更难实现减重。Brian认为减重超过20%“非常有意义”，并认为其耐受性表现为继tirzepatide之后的下一款核心资产提供了积极信号。

• Lilly的amylin–tirzepatide组合将48周减重幅度推高至23.3%，但停药率达到27%，而单用tirzepatide为3%，同时伴随明显的恶心和呕吐。Sam仍然认为，Lilly拥有异常强大的产品组合，覆盖GLP-1、GLP-1/glucagon和GLP-1/amylin组合：“Lilly火力全开。”

• Regeneron的抗肌生成抑制素抗体Tre-trovogrmab似乎能够在Semaglutide驱动的减重过程中，在MRI上保留几乎全部肌肉；但其能否获批仍不明确，因为Brian认为FDA可能不会接受MRI作为经过临床验证的终点。Sam还指出，Roche已经停止开发其抗肌生成抑制素候选药物，可能是因为疗效低于预期。

• Graig补充称，Corbus差异化的CB1调节剂在安全性和耐受性方面几乎没有获得投资者认可，这说明市场对肥胖症药物的预期已经高到何种程度。