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领先的干细胞专家:干细胞101——医学的未来,与 Robert Hariri 对话|第147期
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领先的干细胞专家:干细胞101——医学的未来,与 Robert Hariri 对话|第147期

摘要

  • Hariri 的核心论点是,衰老会耗尽身体的修复库存:骨髓干细胞在出生8周时约占每20,000—30,000个细胞中的1个,到了80岁则降至每20—30百万个细胞中的1个,减少1,000倍。 干细胞是身体的“再生引擎”,保留可读取的完整基因组,并能根据局部信号重建组织。因此,治疗目标应是补充修复能力,而不是被动接受其衰退。

  • 美国的瓶颈在监管审批,而不是缺乏国际需求或没有数十年的细胞移植经验。 Hariri 称美国“落后于时代”,认为未经工程改造的细胞治疗本质上安全,其长期应用记录中也没有足以抵消潜在价值的安全性信号。但他支持严格的 GMP 生产,并警告美国本土的“小作坊”处于灰色地带;他提出的破局方案是附条件批准并同步收集真实世界数据,尤其针对 ALS 等原本致命的疾病。

  • 胎盘来源细胞是 Hariri 偏好的原材料,因为胎盘年轻、数量充足、通常会被丢弃,而且他认为其天然具备免疫耐受性。 胎儿和胎盘与母亲只有50/50的遗传匹配,而代孕案例表明,即使没有遗传匹配,母体也能耐受胎儿和胎盘;这构成了他所说的“自然界的通用供体细胞”。Celularity,股票代码 CELU,正围绕胎盘细胞和组织搭建现货型平台;LifebankUSA 则保存新生儿材料,未来可能用于修复、免疫工程和器官制造。

  • 节目呈现的临床信号很有吸引力,但仍分裂在个案叙述与证据标准之间。 Hariri 描述 Tony Robbins 接受新生儿细胞治疗后出现改变人生的效果;Hariri 和 Diamandis 也分别报告,自己接受胎盘细胞或外泌体治疗后,骨科状况明显改善。Diamandis 明确称自己由同一位外科医生完成的双肩对照只是“主观感受”。Hariri 认为,细胞治疗是“21世纪的技术”,却仍在用“20世纪的方法论”评估;而长期随访、重复给药和联合方案的成本,对承担大部分工作的研发阶段生物科技公司而言过高。

  • 外泌体把同一套再生平台延伸到了无细胞治疗。 Hariri 将其描述为由膜包裹的信号分子、生长因子和 microRNA,能够与受体细胞融合,传递抗炎或促再生指令,像一个“特殊递送包”。这一机制可覆盖骨科、皮肤、头发和炎症等领域,但节目提供的主要是个人结果,而非对照疗效数据。

  • 骨骼肌正在成为一个重要的长寿市场,而不只是健身领域。 Hariri 称其为“被遗忘的器官”:约占人体湿重的50%,能够产生影响大脑和免疫系统的信号,也是干细胞和免疫细胞的储库。他引用 Karolinska Institute 一项对9,000名男性进行25年跟踪的研究称,瘦体肌肉和力量对抵御癌症或心脏病死亡的预测能力,优于 BMI;Diamandis 对投资者的直接判断是:“任何能增加肌肉量的公司,我都想研究投资。”

  • 更长期的平台逻辑是替代生物学:保存细胞、尽早发现功能失效,最终重新制造受损部件。 Diamandis 将保存的新生儿细胞比作出生时就拥有“额外的一套肾脏、额外的一套肺和一颗额外的心脏”;Hariri 早期的工作则是从器官中去除细胞,留下可重复使用的三维基质,让新的干细胞重新定植。Celularity 从 Celgene 的细胞医学部门分拆而来,Diamandis 称该部门巅峰时期市值约达1,200亿美元。Celularity 近期产品包括用于伤口、骨科和眼科的胎盘组织,以及细胞治疗项目,这些业务都处在更宏大愿景的上行路径上。

精读

1. 不是生物学,而是监管让美国患者出国求医

  • Diamandis 开场指出了一个市场异常:美国人可以去 Panama、Costa Rica、Mexico、Antigua 或 Bali 寻找干细胞治疗,却无法在本国获得相当的 FDA 批准疗法。Hariri 将这一差距归因于 FDA 证明安全性和有效性的保守流程,称美国“落后于时代”。

  • Hariri 的安全性判断是明确但有边界的:他个人认为,细胞治疗“几乎任何未经工程改造的形式,本质上都是安全的”。骨髓移植本身就是干细胞移植,这类治疗已经开展数十年;他表示,长期以来没有出现足以引发广泛担忧的安全性信号。

  • 他的政策主张需要“一点勇气”:亚洲、东欧和中东的一些司法辖区更愿意提供简化审批路径,美国监管者则应把治疗潜力与他所称的剩余不确定性的“名义风险”放在一起权衡。

2. 干细胞是身体可再生的建材库存

  • Hariri 从受孕讲起:一个全能细胞最终会产生一个约40万亿个细胞的人体中的所有特化细胞。分化过程创造出大脑、肝脏、骨骼、血液等组织,而残留的干细胞群“保留着权利”,既可以继续特化,也可以复制自身。

  • 承包商的比喻解释了运作机制:“就像你会翻修房屋,让它保持完美运行,最好还是用原始材料翻修。”自然界把干细胞留在每个器官中,如同备用瓷砖和管道材料,形成一套会对损伤和日常更新作出响应的“天然维修包”。

  • 这些细胞不会随意选择命运。Hariri 表示,每种组织的结构基质都会提供化学位置指令,就像商场地图上的“你在这里”;因此,一个抵达肝脏的多能细胞会变成适合肝脏的细胞,而不会误变成神经元。

  • 在软件层面,特化细胞会关闭不再需要的基因组片段,而干细胞保留 Hariri 所称的“可完整转录的基因组”。他最具标志性的说法是“完美且未损坏的重启磁盘”:当成熟细胞因突变、耗竭或化学损伤而失效时,干细胞仍能重新读取生物软件。

3. 衰老意味着修复能力损失1,000倍

  • 在骨髓中,Hariri 称出生8周时约每20,000—30,000个细胞中就有1个干细胞;到了80岁,这一比例约为每20—30百万个细胞中有1个。这个呈指数级、约1,000倍的下降,意味着恰恰在累积损伤提高修复需求时,修复细胞变得更难调动。

  • 这座豪宅的比喻从材料缺失延伸到了劳动力缺失:维修工逐渐消失,施工说明也开始模糊,建筑因此越来越难恢复到原始状态。干细胞耗竭既被视为衰老的标志,也被视为再生能力受限的原因。

  • Diamandis 将补充干细胞库存视为应对肌肉、免疫力、激素和修复能力过峰值下滑的可行选择。Hariri 认同,从原理上看,扩充这一储备应当有益,但后续讨论也明确显示,获批方案和确定性结果数据仍是约束。

  • Hariri 提到的长寿数据来自一项早期实验:研究人员收集、处理并储存新生大鼠的胎盘细胞,随后在大鼠衰老过程中将其回输;他称接受治疗的动物比未接受治疗的动物寿命长40%。节目没有提供实验设计细节,因此这一结果仍是方向性的理论依据,而非临床预测。

4. 胎盘既是生物工厂,也是可储存资产

  • Hariri 的兴趣始于女儿第一次孕期超声检查:胚胎只有“花生大小”,胎盘却已经很大。这让他开始质疑胎盘只是血管连接的看法,转而将其视为帮助制造婴儿的“3D打印机”和供应仓库。

  • 分娩时,脐带血含有造血干细胞,但 Hariri 和 Diamandis 认为,胎盘能提供范围广得多的细胞和组织结构。通常情况下,脐带和胎盘会被当作生物危害废弃物处理;冷冻保存则能让其中的细胞进入“休眠状态”,等待未来可能的用途。

  • Diamandis 称,为新生儿保存胎盘是父母的“道德义务”。Hariri 给出的理由更集中于期权价值:随着技术成熟,保存的年轻细胞未来可能用于基因组编辑、工程化免疫细胞、自身免疫修复、再生治疗或组织制造。

  • 平台逻辑还受规模支撑。Hariri 将从胚胎中能够获得的少量细胞,与从一个胎盘中“轻松获得10亿个、数十亿个细胞”进行对比;这些细胞来自出生后本来会被丢弃的材料。

5. 胎盘细胞同时绕开匹配问题和最初的伦理争议

  • 自体治疗使用患者自身的细胞,来源可以是血液、骨髓、脂肪或其他采集组织。异体治疗使用他人的细胞,支持现货型产品,但通常需要处理供体与受体之间的免疫冲突。

  • Hariri 认为胎盘细胞是“自然界的通用供体细胞”。胎儿和胎盘各有一半 DNA 来自父亲,却能与母亲共存;在代孕妊娠中,胎儿和胎盘与代孕母亲都没有遗传关系。按他的解释,哺乳动物的繁殖本身就证明了这类组织异常的免疫耐受性。

  • 诱导多能干细胞提供了另一条路径:通过 Yamanaka 的方法,将成熟皮肤细胞或其他细胞重新编程。Hariri 欣赏这项技术,但认为重新开启多能性并不会抹去细胞年龄的所有痕迹:线粒体、细胞膜和其他结构仍然老化,因此他更倾向于把新生胎盘细胞作为起始画布。

  • 最初的干细胞争议集中在销毁未使用的 IVF 胚胎,或从流产后的胎儿材料中提取细胞。Hariri 的回答是,足月胎盘既“支持生命,也支持选择”:伦理争议更小、经济上供应充足,而且健康分娩后通常会被丢弃。

6. 个案足以制造需求,却不足以定论疗效

  • Tony Robbins 是最具代表性的骨科案例:在肩部、髋部和背部严重受伤后,他面临假体置换手术,或尝试提高再生能力。Hariri 称,用新生儿细胞补充 Robbins 有限的成年修复池后,产生了他们书中所描述的“改变人生的反应”。

  • Diamandis 提供了一个同体对照:同一位外科医生在相隔约10年的时间里,对他的两侧肩膀进行了完全相同的骨刺和肩袖手术。年龄较大的那侧接受了2次外泌体注射,却恢复更快、疼痛更少;他立即承认:“这是主观感受,但当时真的觉得,哇,完全不一样。”

  • Hariri 报告称,自己一侧受损肩膀接受胎盘细胞、另一侧接受外泌体后,也出现了类似的疼痛和功能改善。他表示,治疗关闭了与长期功能障碍相关的过程,包括瘢痕形成以及骨骼和软骨变化。他的结论是“实践中的证明”,而 Diamandis 对临床试验的追问,则保留了个人体验与对照证据之间尚未解决的区别。

  • 按 Hariri 的定义,外泌体是一种由膜包裹的细胞外囊泡,内含信号分子、生长因子和 microRNA。它与受体细胞融合,传递抗炎或促再生信息,像一个“特殊递送包”,但不需要直接输入母细胞。

7. 细胞治疗试验撞上时间、成本和过时的终点

  • Hariri 表示,细胞治疗已经开展了许多试验,包括心肌梗死后的心力衰竭治疗,但他不认同部分结果的分析方式。他的核心批评是:“我们在用20世纪的方法论评估细胞治疗的临床试验——而这是一项21世纪的技术。”因此,现有终点和观察期可能会错过渐进式修复。

  • 更长的观察窗口意味着随访6个月、1年甚至2年,并可能涵盖多次治疗。但这会变得难以承受,因为该领域主要由研发阶段生物科技公司构成,而非大型制药企业;每家公司的融资能力,最终限制了其获批概率。

  • 他的折中方案是:严格执行 GMP 生产、放行检测,并证明短期和长期安全性;随后允许附条件临床使用,同时开展结构化数据收集。对于 ALS,他称“没有任何东西有效”,而且死亡是预期结果,因此只要产品达到安全性门槛,尝试它们的下行风险就很小。

  • Hariri 还怀疑,细胞与传统药物或其他治疗联用时,可能才能带来最佳回报,而现行体系并不容易测试这种组合。真实世界部署可以生成 AI 所需的1万名患者级数据集,而不是只有10人或100人的孤立队列;他认为 Bobby Kennedy 可能支持更开放的开发模式。

8. 肌肉是隐藏在眼前的再生市场

  • Hariri 称骨骼肌是“被遗忘的器官”:约占普通人湿体重的50%,会产生一系列影响大脑、免疫系统和其他组织的信号。其低压血管网络还充当干细胞和免疫细胞的待命储库。

  • 这一生物学特征推动了他早期对阻断肌生成抑制素的兴趣,路径包括营养手段和药物手段。目标是维持肌肉质量,提升肌肉增长、力量、行动能力以及全身信号传导。

  • Hariri 引用了 Karolinska Institute 对9,000名男性进行25年跟踪的研究。即使 BMI 将其归为肥胖,保持瘦体肌肉和力量的男性,抵御癌症或心脏病死亡的能力也更强;这一结果优于 BMI、体重以及他提到的其他代谢指标所能反映的情况。

9. 终局连接早期检测、器官更新与 Celularity

  • Hariri 将有意义的长寿定义为4项能力得到保留:“高性能行动能力”、认知、免疫力和“年轻化外观”。Fountain Life 的第一项任务,是通过影像和诊断,在心血管威胁和癌症仍可干预时将其发现,从而消除过早死亡。Diamandis 表示,其检查流程会从全身和脑部 MRI、DEXA、叠加 AI 的冠脉 CT、低剂量肺部 CT、生物标志物、基因组学、代谢组学、微生物组数据等项目中上传约200GB数据。

  • Diamandis 举了 Sam Nazarian 的例子:即使能够接触最好的医生,他此前也没有发现自己有2个脑动脉瘤;Fountain Life 的影像检查识别出动脉瘤,手术在1周内完成。Hariri 表示,只要有相应影像检查,动脉瘤相对容易发现,而早期检测能为患者提供更多治疗选择;他还以亚临床肾癌作为另一个例子。

  • 器官替代的比喻让细胞保存变得具体:“如果你的孩子出生时就有额外的一套肾脏、额外的一套肺和一颗额外的心脏,你会在出生时把它们丢掉吗?”Hariri 称自己是第一个从实体器官中移除所有活细胞的人;他从胎盘开始,也研究过心脏,留下包含血管、瓣膜和结构蛋白的三维基质,再让干细胞重新定植。

  • 按 Hariri 的说法,这项专利成为 Martine Rothblatt 和 Dean Kamen 目前推进相关工作的路线图:将多能细胞置入保存下来的基质后,细胞读取其中的位置指令并完成适当分化。Celularity 的近期平台产品、股票代码 CELU,是将胎盘组织拆分为伤口愈合、骨科和眼科产品;其细胞业务则开发免疫细胞、干细胞及其他治疗候选产品。Diamandis 称,Celularity 从 Celgene 的细胞医学部门分拆而来,而该部门巅峰时期市值约达1,200亿美元。