摘要

生物科技的机会正在扩大，但回报仍由2个顽固的未知数决定：生物学是否与疾病相关，以及药物能否在正确的组织中安全地改变它。 Tal Zaks 将ROI拆解为所需资本、获得验证所需时间和最终成功概率。AI正在加速药物发现，但如果没有完整的人体模型，“没有捷径”可以绕过临床试验。
生物科技VC无法复制软件行业容忍失败的幂律逻辑，因为它的上行空间更小。 科技投资可以靠100笔下注中1笔实现1,000倍回报来覆盖失败，生物科技的目标是3-4倍，5倍已属优秀，超过10倍则极为罕见。因此，Zaks需要逐步降低风险：他曾放弃一个疫苗项目，因为其1期试验无法回答关键问题，只有3期试验才能回答。
Moderna真正决定性的资产不是某一款药，而是一个拥有充足资本和战略自由的平台，能够自行寻找最适合的应用。 在COVID-19之前，其mRNA技术曾在8次尝试中8次成功让人体针对8种病毒产生中和抗体；COVID成为第9次。如今，同一平台还支撑着一款个体化皮肤癌疫苗，在随机2期试验中将复发率降低约50%，3期试验正在入组。
COVID疫苗的研发速度来自长期积累的准备、压缩后的协同、风险前置的生产和更聪明的试验选址，而不是取消证据要求。 通常需要数周或数月的政府讨论在1周内完成；私人资本在政府采购承诺兜底之前就为商业化扩产提供资金；研究人员预测的疫情热点在3个月内积累了原本预计需要最多1年的病例事件。“作为一家拥有平台的公司，我们准备得非常充分。”
Zaks对mRNA疫苗的获益和安全性证据持明确立场，但也承认科学家越过了科学建议与民主合法性之间的边界。 他称其为“人类历史上研究最充分的医疗干预”，同时承认心肌炎等罕见发现已经被识别并写入标签。他的复盘是：科学提供证据，而不是伦理授权——“强迫人们接种疫苗”需要公众同意，科学家无权替公众决定。
核酸药物让药物越来越像信息：一旦递送技术成熟，每个新项目的边际成本就会下降。 传统mRNA是暂时性的，但mRNA也可以作为中介，制造对DNA产生持久改变的结果，从而有望把每2周一次的注射变成1-3次治疗。这一前景也带来了关于自主权、终身改变以及对后代影响的正当疑问。
AI在医疗领域的牛市逻辑，与其说取决于数字化模拟人类，不如说取决于机构是否会采用经济利益一致的整合工具。 Zaks眼中的熊市情景是：大量产品只服务于狭窄工作流；牛市情景则是扭转电子病历造成的生产率损失。数字孪生仍“有一点属于科幻领域”；当下的警示是，即便FDA已批准计算病理软件，它也只被用于极少一部分组织微切片，因为没人解决部署资金由谁承担、回报由谁获得的问题。

精读

1. 只有资本能够回流，医学创新才能持续

Zaks对科学乐观，但对成果转化、公众信任和支付意愿保持谨慎。更好的生物学并不会消除药物的不确定性，而当前的政治环境可能削弱为创新提供资金所需的商业引擎。
他在美国国家科学院 panel 上的纠正刻意说得很直白：“报销是我报销费用时做的事。”投资者支持这项使命，但风险资本的实际工作同样简单：“人们把钱交给我们，几年之后，我们需要把更多的钱还给他们。”
这种社会契约并不止于专利期。Zaks既肯定NIH资助的研究，也肯定美国的商业基础设施，随后以Teva和父亲心脏病发作后的用药为例：品牌药定价期结束后，仿制药可以“以几分钱的价格”为全球提供数十年的收益。

2. 生物学拒绝工程式确定性

3个变量决定回报：需要多少资本、旅程要持续多久，以及抵达终点的概率。生物科技的概率尤其不透明，因为投资者必须分别评估生物学和药理学：靶点是否真的与疾病相关？药物能否安全地抵达并改变它？
Moderna让Zaks认识到，工程师强调愿景和流程。问工程师登月需要什么，他可以列出实现路径；问医生如何治愈癌症，他必须回答：“我不知道。我的意思是，我可以想出一些方法，但我们得去试。”
这种不确定性塑造了Moderna的个体化癌症疫苗。Patrick最初设想在癌症确诊前阻止其发生；Zaks纠正了他：这款疫苗是在早期皮肤癌切除后制备，目标是防止复发。在随机2期试验中，它将复发率降低约50%；3期试验已开始入组。

3. AI先改善药物发现，再逐步降低临床风险

Zaks将成果转化拆成3个阶段：验证生物学靶点、找到能够改变靶点的实体，以及在人群中证明获益。靶点生物学正通过大型数据集和“老派的苦工”不断进步，但它与真实疾病的相关性仍是第一道门槛。
药物发现正获得最明显的AI助力。AlphaFold式结构预测正在商品化；相关工具可以提出新的化学结构、蛋白质或核酸实体，甚至设计能够把mRNA递送到不同组织的脂质纳米颗粒。
临床开发仍是瓶颈。更好的数据集可以预测对照组结果，让试验规模更小或周期更短，但“我们没有一个完整的人体模型”。金标准仍然是把干预给到人，并证明接受干预者的结果优于未接受者。

4. 风险投资的承保需要清晰、可融资的验证节点

Zaks从科学假设、所需资本、下一个价值跃迁节点、抵达该节点的概率，以及能够完成这件事的团队开始评估。他还会问自己的运营经验是否能带来具体价值；如果既无法贡献专业知识，也无法提供有依据的判断，他不想投资。
一个疫苗机会尽管科学上有吸引力，却没有通过这一测试。它的1期试验很可能无法降低核心假设的风险，意味着投资者必须一路融资到3期，才知道项目是否有效——这需要与风险不相称的“一大笔资本和一段漫长的时间”。
初始尽调大约需要4周、6周或8周；持有可能持续数年。投资完成后，尽调团队退居幕后，由合伙人与管理层和董事会合作，因此储备资金、后续融资，以及由互补能力组成的联合投资者网络，都是最初决策的核心。
Zaks将资金分成3池：服务公共利益的政府资金、慈善资金，以及追求回报的资本。有些项目理应属于前两类，因为其规模、周期或风险无法产生应付给风险投资LP的回报。

5. 多学科执行始于打破语言壁垒

一个药物项目可能运行10年，最初项目团队却没有任何人能留到获批。药企真正的制度性成就，是协调生物学家、医生、化学家、工程师、制造商、金融家等各方，让项目在一轮轮交接中存活下来。
Zaks借用John Ralston Saul的《Voltaire’s Bastards》指出，专家孤岛通过语言保护自己。科学和理性并非天然具备伦理属性，而专业词汇在多个学科必须共同解决一个问题时，就会变成现实的沟通障碍。
他举的医学例子是“idiopathic thrombocytopenic purpura”：听起来令人印象深刻的拉丁文，其实只是在说患者血小板偏低、有皮疹，而医生不知道原因。Zaks的职业策略是学习其他职能的语言；最终，Moderna让他认识到，投资者预期也是一种不可或缺的语言。

6. 优秀的生物科技投资者研究成功，并保留选择权

Zaks曾经偏爱曼德拉那句“人生中，我要么成功，要么学到了东西”。COVID改变了他的看法：这句话暗示成功带来的学习少于失败，而判断一次胜利究竟来自运气、能力、结构还是判断力，可能才是更难、更有价值的工作。
他逐渐看到的模式是：扎实的内容，加上适应性强的人。一笔人员配置过窄、资金不足的肿瘤投资最终失败，因为它没有足够的科学、管理或财务“自由度”来改变方向；对于一个进展几乎从不线性的领域，这种结构并不合适。
Moderna早期对mRNA工程属性的信心，高于对其最终医疗市场的判断：这种分子可以重复、稳定且低成本地制造，但最佳用途可能是罕见病、肿瘤、疫苗，或尚未被发现的领域。并行探索保留了选择权，随着疫苗成为药理学最清晰的验证方向，资本才逐步转向疫苗。
2019年12月，Stéphane Bancel把武汉视为一个紧迫机会，而主流判断认为又一次疫情会自行消退。Zaks的教训不是结果可以被预测，而是领导力、此前保留的选择权，以及对边际1美元的控制，让快速下注成为可能。

7. COVID的速度早在世人听说COVID之前就已建立

到2020年初，Moderna已经用mRNA让人体针对8种不同病毒产生中和抗体，8次尝试全部成功。“COVID会是我们的第9次”——在单个药物经常失败的领域，这个平台拥有异常强劲的记录。
政府关系也早于危机建立。2017年的Zika合作让NIH和BARDA熟悉了Moderna的速度；2019年9月，Zaks告诉Tony Fauci，mRNA是他见过的最佳疫苗平台，并解释了原因。随后，NIH在2019年11月将mRNA认定为疫情准备工作的领先平台之一。
Moderna和NIH此前已经设计好一次定时演示：NIH选择一种不知名病毒并提供序列；Moderna生产一批疫苗；NIH开展1期试验。真正的疫情在这项演练开始前，已经提供了测试场景。
个体化癌症疫苗提供了意外的制造基础。癌症患者需要个体化的小批量生产和快速周转；这一批量规模同样适合2剂次的1期试验。按Zaks的说法，COVID受益于多年癌症疫苗工作的积累，而不只是反过来。

8. 协同与试验设计压缩了时间，但没有取消验证

在Operation Warp Speed框架下，NIH、CDC、FDA和产业界用约1周确定方案、终点和试验设计，而不是经历通常数周或数月的往返。疫情带来了异常快速的决策，并没有改变疗效标准。
在结果尚未确定前，生产就已经扩张。Moderna最初通过私人资本筹资，支付商业化扩产费用；政府随后通过承诺支付疫苗剂量来“为这项投资兜底”，在没有提供最初扩张资本的情况下限制了下行风险。
3期试验的速度来自事件预测。研究人员预测感染将在哪里激增，并在这些热点开设试验中心，因此原本可能需要最多1年积累的病例事件，在3个月内就达成了。

9. 安全监测运转良好，公众合法性却没有同步建立

Zaks称mRNA疫苗是“人类历史上研究最充分的医疗干预”。随着暴露人数从数百万增加到数十亿，数千人审阅了数万份报告；报告事件率达到此前疫苗的10-20倍，因为恐惧、新颖性和新的报告工具带来了异常密集的审查。
监测发现腺病毒载体疫苗中约每150,000例出现1例的罕见事件，促使监管部门迅速更新标签，疫苗使用量也随之下降。监测还识别出mRNA接种后年轻成年人出现的罕见心肌炎，并将其加入标签；Zaks强调，病毒本身造成心肌炎的风险更高。
他的让步针对的是制度，而不是证据。科学家“包括我自己”都认为科学带来的益处足以证明指导行为的正当性，但科学并不是伦理框架。疫苗强制令需要在健康与自主权、自由之间做权衡；在民主社会，这种冲突应交由公众讨论，而不能只由医生或科学家决定。

10. 核酸让药物变成可编辑的信息

Zaks把平台论扩展到mRNA以外的核酸药物，包括siRNA。一旦递送和制造技术成熟，物理构造大体不变，编码信息则改变输出——“药物即信息”，后续每个项目的成本只需第一个项目的一小部分。
对罕见遗传病而言，暂时性的mRNA可以补充缺失的蛋白质，但需要反复给药。Zaks称为Exilio的公司则利用脂质纳米颗粒中的mRNA，携带旨在进入细胞核并产生持久改变的信息。
他划出清晰界线：基于“第一性原理”，传统mRNA不会改变DNA；但也存在通过mRNA编码不同信息、从而有意制造这种持久改变的方法。后者可能把每2周一次的注射变成1次、2次或3次治疗，并产生终身效果。
永久性带来了新的社会契约。患者可能反对有意改变DNA，开发者则必须区分只限于个人的改变，以及有意或无意地影响后代的改变。Zaks认为这些是正当的伦理问题，而不是应该被斥为科学误解的问题。

11. 医疗可以从治疗疾病走向改善健康

Zaks用一句“预言属于愚人”的塔木德警语引出自己的预测，随后承认自己已经改变了看法。他曾认为个人监测不过是重复“吃好、锻炼”的建议；如今他相信群体平均值会把有意义的个体差异“搅成花生酱”，并计划亲自收集更深层的数据。
医院常规血液检查与他40年前接受训练时几乎相同，或许只多了2项分析指标。按照Zaks的回忆，Amos Tanay的研究追踪了约250,000人、持续10年，结果显示，大约一半表面上的正常变异可以由个体因素解释并加以校正，这或许能更早发现异常。
尚未解决的环节是可行动性：更早的信号只有在医学能够证明更早干预可以改善结果时才有意义。不过，疫苗改变了Zaks对医学的定义——肿瘤医生试图让患者恢复过去的健康，而疫苗“让一个健康的人在未来变得更健康”。
在未来10-30年里，他预计医生会成为机器生成知识的翻译者，而不是储存所有答案的容器。这可能重新确立一种人类角色：随着受雇医生的自主权被医疗系统算法、处方限制、缩短的问诊和减少的患者相处时间侵蚀，这种角色已经逐渐消失。

12. 商业管道可能比技术更限制医学发展

技术已经超过了系统的部署能力。Zaks说，在某些应用中，FDA批准的软件读取病理切片的准确度高于病理医生；但只有极少一部分组织微切片通过计算机读取，因为更换显微镜、数字化工作流，以及明确投资回报归属的问题都没有解决。
抗生素是他用来提醒人们的反例：不能假设有用的科学自然会吸引资本。尽管科学工具已经存在，人们死于严重感染的概率仍在上升；相关研发缺乏商业激励。
罕见病和其他长周期项目也面临同样的风险。政策决定投资者能否在专利期内赚取足够回报，为那些后来会变成低价仿制药、惠及子孙的创新提供资金。

13. 生物科技投资组合需要信念，但不能依赖幻想经济学

软件风投可以容忍99次失败，只要1家公司带来1,000倍资本回报。生物科技做不到：目标是3-4倍，5倍已属优秀，10倍并不常见，更大的结果则极为罕见。因此每笔投资都需要有人愿意“拍桌子力挺”，但投资组合不能只靠信念维持。
最难判断的变量往往不是药物是否有某种效果，而是临床获益的幅度。在竞争性市场中，“略差一点”就意味着出局；产品必须实现足够明显的差异化，才能真正重要。
Zaks引用Hoosac Mountain隧道的故事：专家原以为外层坚硬、内部柔软，结果发现从头到尾都是坚硬岩石。挖到一半后，他们仍继续开凿。教训是，项目通常比承保时的设想更难，因此真正的保护来自有韧性的团队和融资，而不是乐观预测。
管理层提供了投资组合投资者无法提供的信念。有人问Zaks如何看待Moderna的股票，他回答说自己投入的是比资本更有价值的东西：“我在地球上的时间。”他的规则变成：把资本投向可信的“汗水股权”——那些才华和人生都已投入、决心让科学奏效的人。

14. AI的牛市逻辑在于整合，智慧仍在于知道该问什么

Zaks眼中的AI熊市情景，是各个狭窄垂直领域缓慢推进：一个转录工具服务护士和养老院，另一个系统为患者匹配临床试验，每个产品都要单独解决整合和ROI问题。电子病历就是前车之鉴：医院部署后往往降低了生产率，尽管技术的初衷本应相反。
牛市逻辑是围绕真正提升医疗生产率的整合系统重新对齐激励机制；一旦做到这一点，采用速度可能迅速加快。Patrick提出的更乌托邦式可能性——用数字孪生取代临床试验，把生物学变成工程学——对Zaks而言仍“有一点属于科幻领域”，并受患者自主权和刻意保持混乱的民主制度约束。
对于能够识别专家、提出正确问题，并理解为何值得信任的人来说，深厚资历并非投资者的必需品。Bancel的方法是连续追问“5个为什么”，然后用通俗英语解释；Zaks的博士导师则说得更直接：如果你不能把工作解释给幼儿园小朋友听，就说明你并不理解它。
这一以人为本的论点，最终落在Steve Rosenberg身上：即使Zaks觉得自己并不是最优秀的博士后之一，Rosenberg仍长期支持他；大约20年后，两人再次合作开发Moderna的个体化癌症疫苗，最初的合作可以追溯到1998年的小鼠实验。面对这段长达四分之一个世纪的信任，Zaks的回应是：当昔日同事打来电话时，把这份信任传递下去。

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