生命的世界模型：Biohub 的 Alex Rives 谈虚拟细胞、测量与 18 亿美元数据投入

摘要

• Biohub 刚宣布将虚拟生物学计划（Virtual Biology Initiative）扩容至 18 亿美元，协调美国能源部、NIH、Google DeepMind、Isomorphic Labs 和 Meta，共同生成训练通用细胞生物学模型所需的数据。 项目将绘制细胞的情境图谱，把空间生物学中的分子读数与成像联系起来，覆盖“数千亿甚至更多个细胞”；同时向其他资助方和全球科学界开放合作。
• Rives 认为，可观测性是虚拟细胞模型面临的根本瓶颈之一，但并非唯一瓶颈。 “细胞有太多东西是我们根本无法测量的”；要取得进展，需要模型、大规模数据生成和观测工具。他认为，现有模型“还够不上能真正有意义地模拟细胞、并为实验生物学充当预言机的模型”。
• 未来 5 年可实现的目标，是一个“细胞的信息论模型”：根据细胞状态和输入，预测其下一状态的概率分布，并以此迈向“生命的世界模型”。 在“无限数据和算力”的极限下，各种架构最终或许会趋同；但细胞生物学距离这一极限还很远，因此归纳偏置仍然重要。
• Biohub 的核心思路落在测量硬件上：激光相位板以“世界上最强的驻波激光”为冷冻电子断层成像带来相位衬度，帮助科学家分辨单个分子及其在活细胞中的相互作用。 Biohub 还利用斑马鱼全生物成像，从胚胎追踪每个细胞直至生物体完全发育。
• LLM 的路径同样适用于生物学：先通过预训练学习统计规律，再进行 elicitation，随后推进“生物学 RLVR”，由实验室验证，形成提问、实验、学习并提出更好问题的“实证式 AI”递归闭环。 与数学和编程不同，生物学的验证必须在实验室完成，而不能依赖快速计算。
• 时间表与潜在回报：1至2年内绘出健康与疾病细胞图谱的初稿，5年内形成“相当全面的地图”；之后的问题将是“如何干预，逆转病理状态？” Rives 表示自己对 EHR 数据想得不多；他担心缺乏因果基础时，模型只会学到“一堆相关性”，但也承认健康记录有助于把现有药物和治疗送到合适患者手中。
• 这位致力于治愈所有疾病的人，对自己的健康却几乎不做追踪。 “我有一块手表会追踪睡眠，除此之外就没了。”谈到融合语言与生物学的潜在空间，他表示并不确定；我们最想知道的生物学事实未必会出现在文本中，也可能需要通过实验才能发现。

精读

1. “治愈所有疾病”意味着没有疾病，而非承诺永生；药物也将变得可编程

• Nathan 追问这一使命是否意味着追求永生，Rives 称自己是“务实的人”，目标是一个没有癌症、传染病以及慢性和退行性疾病的世界，而不是承诺让人永生。
• 治疗目标不止于“当前的医疗范式、以药丸和分子为核心的治疗范式”，而是转向建立在“读取和编写生物学程序”之上的“更可编程的药物”。疾病也是程序的一部分，而且“常常以非常规律的方式发展”，这可能为理解和干预疾病提供新工具。
• Nathan 将路径分为两步：先理解因果结构，再设计干预方案。Rives 认可这是“药物研发的经典框架”，但认为把细胞视为由规则和代码构成的信息论系统，能够“打开更宽的视野”，而不局限于先找靶点、再找分子。

2. 虚拟细胞为何仍不够：无法测量的东西，就无法建模

• Rives 认为，细胞或许是理解生物学的合适中间尺度，既涵盖分子事件，也连接组织、生理和整个生物体的更大背景；他指出，Transformer 缺乏能够表征所有这些层级的多尺度结构。
• 比架构更根本的问题是可观测性：“细胞有太多东西是我们根本无法测量的，有时甚至完全看不到。”他认为，新的测量和观测技术将推动生物学的诸多进展。
• 建模、大规模数据生成和观测工具这3条支柱必须同步推进。大规模数据要揭示“细胞的信息架构和程序在统计结构中的表现”。Rives 表示，如今所谓的虚拟细胞，还达不到能有意义地模拟细胞、并为实验生物学充当预言机的模型标准。

3. 5年目标：细胞的信息论模型，迈向“生命的世界模型”

• 对架构的判断需要加上条件：在无限数据和算力的极限下，模型“不过是函数逼近器”，最终很可能趋同。细胞生物学离这个极限还很远；蛋白质生物学已有大规模测序，研究人员可以在这一领域更接近极限。尚未抵达极限时，归纳偏置仍然重要。
• 生物学有两种思路：从化学和物理原理出发自下而上理解；或从涌现的信息角度出发，将“细胞视为信息处理机器，其基因组编码着运行生命的程序”。Rives 认为，后一种思路有望在未来5年借助 AI 实现。
• 与 Nathan 的输入输出框架相呼应，第一个具体目标是建立一个从状态和输入映射到下一状态的转移函数；由于细胞会转变为“多个可能下游状态的概率分布”，这个函数也应是概率性的。最终模型将呈现分子层面的复杂性和细胞程序，让发育及相互作用在其中展开，成为“生命的世界模型”。

4. 18 亿美元投入：DOE、NIH、DeepMind、Isomorphic Labs 和 Meta 协同生成数据

• 虚拟生物学计划于4月公布；其旗舰合作由美国能源部、NIH、Google DeepMind、Isomorphic Labs 和 Meta 参与，“前天”宣布启动，并向其他资助方和全球科学界开放合作。
• 该项目旨在大幅扩展细胞生物学的情境图谱：通过空间生物学呈现组织中的细胞，将分子层面的测量与成像联系起来，规模达到“数千亿甚至更多个细胞”，并产出首批用于训练情境化信息论模型的数据集。

5. 测量是护城河：激光相位板与透明斑马鱼

• 激光相位板由 Berkeley 的 Holger Müller 数十年前提出构想，Biohub 多年来持续投入支持。它利用“世界上最强的驻波激光”改变电子束的相位，为冷冻电子断层成像提供相位衬度，帮助科学家在活细胞环境中分辨单个分子，了解分子是什么、如何相互作用。
• Biohub 的计划包括增加每个细胞的测量参数、扩大视野和同步观测的细胞数量，并拓展观测的时间维度和分子维度。
• 针对 Nathan 提出的尺度衔接问题——“基因里的一个点突变就可能致病”——Rives 表示，短期内不可能把整个系统解析到分子层面。解决办法是在中间尺度开展学习，并建立能够整合不同生物层级的模型。培养细胞和转化细胞并非原位组织的完美替代，但保留了核心机制，仍能帮助研究细胞生物学。Biohub 的成像研究所正在开发跨越不同复杂度层级的工具：斑马鱼身体透明，显微镜因此可以从单细胞胚胎开始追踪每个细胞，直至生物体完全发育；也可以追踪带标记的免疫细胞在活体组织中的移动。

6. 问题不在于“在小鼠身上有效”，而在于跨进化迁移才是优势

• Nathan 询问，既然许多生物机制都高度保守，为什么在小鼠身上有效的疗法到了人身上却经常失效。Rives 表示，过度依赖模式生物可能产生两种偏差：误以为癌症疗法有效，结果“它只在小鼠身上有效”；或者因为小鼠无法提供合适的替代模型，而漏掉与人类相关的机制。
• Rives 在 ESM 研究中的经验提供了先例：ESM 和 AlphaFold 并非只用人类蛋白质训练。跨进化的信息不可或缺；如果模型只在人类蛋白质上训练，就无法准确预测。
• 在所有生命中，尤其是脊椎动物之间，许多核心分子机制都高度保守，但“程序完全重新布线，只是使用了同一套构件”。类器官是较新的模拟人类生物学的实验模型；但 Rives 认为，与其寻找完美替代物，不如让模型从不同系统的信息中学习。

7. 先预训练、再 elicitation，随后用实验室验证推进 RLVR——“实证式 AI”

• Rives 预计生物学也会遵循 AI 的共同原则：预训练通过统计规律学习底层系统，再通过 elicitation 提取“模型中与问题相关的部分”。他将这一思路与 Hinton、LeCun 和 Bengio 的愿景联系起来：学习变量和参数，而不是手工编码；Scaling law 则清楚地体现了这一进展。
• 下一步希望实现“生物学 RLVR”和“实证式 AI”：系统提出问题、开展实验、从实验中学习、提出更好的实验，再循环往复。与数学和编程不同，生物学需要能够在实验室验证预测的系统。
• 时间表仍带有不确定性：描绘健康与疾病状态下细胞生物学的图谱，是一项“规模化挑战”，用现有技术就能推进；在1至2年内形成初稿，如果集中力量协同推进，5年内可得到一份“相当全面的地图”。这些地图既可支持经典分析，也可支持模型识别与疾病相关的细胞状态，并帮助回答：“如何干预，逆转病理状态，让它回到健康状态？”

8. 未解问题：EHR、潜在空间融合，以及 Rives 自己的生物标志物

• Rives 表示自己没有太多研究健康记录。他担心，基于患者病史训练的模型可能只会产出“一堆相关性”，而无法关联到生物学中更深层的因果因素。他也认为，健康记录有望帮助优化治疗，把现有药物和治疗机制交到合适的人手里；但仅靠这些，仍不足以触及实现重大突破所需的生物学基础。
• 对于把语言和生物学联合训练到同一个潜在空间，Rives 确实没有把握。语言可以依托数百年的经验知识，但我们最想了解的生物学事实并未写进文本，无法从第一原理或现有知识推导出来，可能只有实验才能发现。由于桥接数据稀缺，初期融合或许很难，但他认为未来可能值得探索。蛋白质语言模型已经能形成关于未知生物学的特征——“我们还没有词语或名称来描述的新概念”；数十亿条蛋白质序列中，大多数功能仍然未知。
• Nathan 提出建立“100万个 Bryan Johnson”式项目，通过微型活检和传感器开展纵向人体表型追踪。Rives 有保留地表示赞同，称这类数据“极具价值”，而且随着时间推移很可能会出现。Biohub 专注于技术层，包括持续监测、测量更多参数（包括分子参数），以连接自下而上和自上而下的观察视角。
• 被问及个人健康建议时，Rives 表示：“这种建议我不是合适的对象。”他几乎不怎么关注自己的健康：“我有一块手表会追踪睡眠，除此之外就没了。”