AI制药与蛋白质计算
分析AI在分子结合预测与药物研发实验闭环中的瓶颈与落地
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10月26日
- Ian Quigley Leash Bio 通过预先测出整个化学空间的结果，让科学智能体的决策变得可审计。 智能体拿到一个靶点、一份分子目录和100个分子的预算，要从中找到最佳结合分子；代谢表现及其他类药性指标不在评测范围内。约90,000轮测试下来，Leash可以将结果与实测全景对照。
- 更强模型最明显的行为优势，是更早离开低效的化学搜索区域。 智能体可能重复测试、选择与自身假设相悖的分子，或持续改造结合效果差的分子；更强模型会更快离开“糟糕的化学邻域”（“crappy neighborhoods”）。它们为何这么做仍是未知数：“我们目前完全不知道。”
- Astra 6目前领先，但高价模型也可能表现不佳。 Quigley也看好Sonnet 5.5和Sol 6.1，并称DeepSeek V4 Flash“相当不错”。Sonnet 5“价格非常高，表现也不怎么样”；Opus 5.5当时还未测试。
- 模型的化学处理能力提升后，Leash得以尝试用通用模型完成更多任务。 去年夏天，模型处理SMILES的表现还很差；到2月前后，它们开始能真正处理化学问题。去掉分子信息会损害模型的决策。Quigley说模型可能理解了其中一部分，但至少确实在利用这些信息——执行这些任务时不会改动模型权重。
- Leash的扩展方案，是把已测实验复用于海量智能体 rollout。 Quigley称之为“实验室在环、延迟可摊销”（“a lab in the loop with amortized latency”），但智能体的选择范围被限定在已测分子之内。Leash已用几个化学库筛查约1,000种蛋白质，目前每天开展2个环境，计划尝试提升至每天约20个；这一 …
- 向新生物学场景迁移的能力尚未得到验证，一种拟议的基准方法也还没测试。 Quigley不知道强化学习取得的进展能否迁移到新场景。被问及能否用贝叶斯超参数算法作为确定性基准时，他说团队还没试过，并认为它可能行不通，因为搜索空间“太崎岖”且“维度非常高”。
10月25日
10月23日
10月20日
10月19日
- 王晟 王晟的核心论点：AI制药的瓶颈不是智能，而是验证——“我们真正关心的问题都没办法用Benchmark衡量，也没有答案”。 Astra在Terminal-Bench Science只拿六十多分，但王晟认为它做得比自己好；AI在Coding等Dry Lab任务上进步很大，但实验方案设计完成度可能只有约30%。老鼠实验需数周、猴子实验通常需数月，现实反馈周期远慢于模型迭代；这也是AlphaFold时期不少 …
- 湿实验数据可能成为AI时代的高价值资产，也可能催生新生意：一条“分子在老鼠身上到底能不能杀掉癌细胞”的数据，可能价值几万到几十万美元，在大模型预训练语料里看不到。 Anthropic与Adaptyv Bio合作，以MCP形式把预测接入湿实验验证；王晟还提到Anthropic正在布局湿实验团队。药物公司做完猴子实验后可把项目授权给大药厂，授权费通常在1,000万美元以上。
10月15日
10月14日
- Latent Space Leash 的优势据称不在复杂模型架构，而在成本低、表征扎实的实验数据。 RJ Honicky 称，公司只有10人；Ian Quigley 表示，Leash 已开发约2,000种蛋白构建体，完成约5,000次筛选，每次覆盖至少650万种分子。一次性委托 CRO 筛选可能要花10万美元，具体取决于需要多少人工协助。Quigley 认为，公司的护城河在于运 …
- Ian Quigley Leash 的 Kaggle 竞赛显示，化学空间真正发生变化时，模型的预测能力会迅速消失。 竞赛发布的数据约有40亿次分子相互作用，远超当时最大的整合结合数据库；但约2,000支参赛队伍，没有一支能在化学差异最大的库上取得高于随机猜测的表现。Quigley 认为这反而令人振奋：“哇，这比我们想的难得多”，说明采集更好、覆盖更广的实验数据更有价值。
- 化学基准测试可能测到的是科学家的习惯，而非对物理规律的理解。 在1,815名化学家中，分类器以60%的准确率将真实作者列入前5个猜测；仅用作者概率表示分子，对 ChEMBL 活性的预测效果与化学表征相近。两者结合也没有显著提升表现。Quigley 认为，这说明模型“学到了很多社会学规律”。
- Hermes 展现了一定的外部迁移能力，但其失效模式仍在指导 Leash 的实验设计。 这款简单的嵌入加交叉注意力模型只用内部生成的数据训练；在 Quigley 估计涵盖1,300万次测试、约500个靶点的结合评估中，表现与 Boltz 大致相当。Quigley 将注意力图解读为模型记住了蛋白质的“绰号”，而非理解其功能；工程化突变拓宽了模型的注意力范围，但规模化能 …
- RJ Honicky 新的机会在于搭建一个以物理实验为基础、能以数据库速度运行的推理沙盒。 Ian 描述的智能体从10个结合分子和10个相近的非结合分子出发，再挑选分子来检验假设。RJ Honicky 表示，智能体有100个分子的查询额度，并能在实测的650万分子库中找到最佳结合分子。实验早已做完——“就像代码沙盒”——因此这是在有限实测空间内的早期证据，不是无限制的药 …
- Ian Quigley 结合预测仍受化学覆盖度、DNA效应和效价校准不充分所限。 在 Leash 的实验中，较容易的命中分子约有90%在脱离 DNA 后重新合成仍能奏效，较难的则约为50%；测序读数更适合比较相对排序，难以可靠测出结合常数。被问及当前化学覆盖度是否足够时，Quigley 的回答是：“远远不够。”
10月12日
10月10日
- Pushmeet Kohli AlphaFold 2 复现了一个有价值的实验目标，但并未完整解释蛋白质行为。 Pushmeet Kohli 表示，该模型学会了复现已被存入 PDB 的结构。真正的基态、结构分布、动态、功能和设计仍是未解问题。“这就是我们做的事，对吧？碰巧它最终证明了有用。”
- Sal Candido 真正相关的规模定律，取决于数据是否具备正确的统计特征，而不只是观测数量更多。 Sal Candido 提到的反例是宏基因组序列数据：其中很大一部分可能并不代表完整蛋白质，但仍能改善用于理解和设计真实蛋白质的模型。陷阱在于得出这样的结论：“那就把我们能轻易生成的数据直接做大。”
- 数据生成与建模是互补关系，二者的资源配置应由问题决定。 Sal Candido 批评以方法为先的身份认同——“我是建模专家”或“我是数据生成专家”——认为这近乎宗教。他表示，AlphaFold 使用现有 PDB，是因为扩充 PDB 超出了团队的专业能力和资源；而细胞基因组学表明，CELLxGENE 数据对于构建虚拟细胞这一更宏大的目标 …
- Brandon Anderson 科学先验依然有价值，尤其在数据稀缺时，但错误的归纳偏置最终可能成为约束。 Pushmeet 表示，AlphaFold 的设计借用了残基彼此影响的生物物理直觉，从而在数据效率上获得了“不公平的优势”。Candido 认为，数据越少，先验越重要；Brandon Anderson 则补充称，规模化本身也需要很强的算法和架构能力。
- Latent Space 下一前沿是更丰富的生物学语境，而不是再生成一个孤立的结构快照。 Kohli 的“魔法棒”愿望，是直接对原始冷冻电镜图像建模，以恢复处理后结构可能丢失的分布和动态。Candido 的比喻更尖锐：今天的模型像一根自行车辐条，而研究者需要的是“轮子，甚至整辆自行车”。
- Pushmeet Kohli 模型可靠性比完整、可供人类阅读的机制解释更为紧迫。 AlphaFold 2 在被引用的数据集上取得了约 90 GDT，但 Kohli 认为，如果没有经过校准的 pLDDT，即便达到 95 GDT 也可能很危险；带着过度自信却错误的预测，科学家可能会在错误方向上耗费1年。实际要求是知道模型“能做什么、不能做什么”。
